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世界首支戊肝疫苗研制背后,乙肝患者须警惕重叠感染戊肝的风险

近日,厦门大学公共卫生学院的一项研究指出:乙肝患者如果再感染上戊肝病毒,会大大加重病情,增加肝硬化、肝衰竭甚至死亡的风险。这一研究成果发表在了核心期刊《病毒学报》上。

萌萌

近年来,随着乙肝疫苗的普及,慢性乙肝的发病率正逐步下降,但受庞大人口基数影响,慢乙肝患病人数依然可观。目前有很多人对乙肝仍一知半解,甚至将其与肝癌划上等号。专家提醒,不同的肝炎病毒,传播途径不一样,预防也各有重点。

2012-8-20 14:53:39 《瞭望》新闻周刊

我国是乙肝大国。据统计,目前中国约有2800万慢性乙肝患者,但实际得到治疗的患者却不到2%[1]。在如此大的患者基数下,重叠感染戊肝的概率也非常之高。由于乙、戊肝重叠感染后,会增加发生严重临床后果的风险,因此戊肝问题应引起公众足够的警惕。

7月28日是“世界肝炎日”,广州医科大学附属第三医院感染疾病科副主任医师潘兴飞介绍,肝炎是肝脏的炎症,病毒是引起肝炎最常见的原因。

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  中国系戊肝高流行区,但公众对戊肝的了解、认识程度却比较低,戊肝的危害性被严重低估。

戊肝和甲肝、乙肝一样,是我国法定乙类传染病。但长期以来,国人对戊型肝炎的关注和了解程度都远不及甲肝、乙肝,因此戊肝的危险性也往往被忽视。

摘要:

指导专家:广州医科大学附属第三医院感染疾病科副主任医师 潘兴飞

  文/《瞭望》新闻周刊记者 余瑛瑞

实际上,戊型肝炎具有很强的传染性,可导致严重肝脏损害,患者可能出现凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水,甚至死亡。尤为值得注意的是它的传播方式主要为消化道传播,饮用被污染的水,食用未烹饪熟透的猪肉,水产品,如虾类、蟹类和牡蛎、蛤蜊、蛏子等贝类,都容易感染戊肝病毒,甚至用一般的开水涮食也无法完全避免,一不小心就容易中招。

7月28日是世界肝炎日,广州医科大学附属第三医院感染疾病科副主任医师潘兴飞介绍,肝炎是肝脏的炎症,病毒是引起肝炎最常见的原因。常见的肝炎病毒有甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、丁肝病毒、戊肝病毒等等,其中,最为大众所熟知的是乙肝病毒。潘兴飞提醒,不同的肝炎病毒,传播方式也有不同,预防的重点也不一样。需要警惕的是,反复肝炎,有可能会进展为肝癌。

治疗:甲肝、丙肝、戊肝可以治愈

  预计在今年10月,中国原创研发生产的戊型肝炎(下称戊肝)疫苗“益可宁”将实现商品化上市。这是当今世界首支可以直接造福于全人类的戊肝疫苗。

曾有一个案例,湖南宁乡的陶先生在一家夜宵吃了小龙虾后,第二天就出现了浑身无力,上吐下泻,腹痛等症状,皮肤、眼睛也都变成了黄色。经过及时抢救才转危为安。医生诊断,这是急性戊型肝炎伴急性肝衰竭。而诱因,很可能是陶先生吃的小龙虾没有煮透。

现状:

潘主任说,虽然病毒种类不同,但都会对健康造成严重危害,其中乙肝、丙肝还会导致肝衰竭、肝硬化甚至肝癌,危及病人生命。

  “益可宁”由厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心研制,研发耗时约14年,研发投入达到约5亿元。

陶先生的案例绝非个例。目前,戊肝已成为不容忽视一大威胁。根据WHO戊肝疫苗立场文件报告,全球每年大约2000万人感染戊肝,340万急性戊肝病例,7万例与戊肝有关的死亡。而在我国,从2012年起至2018年,戊肝报告发病数已连续7年超过甲肝,2018年(至11月)戊肝全国报告发病数为27,100例,超甲肝报告发病数15,369例[2]。

我国慢性乙肝病毒感染者有9300万人

“在这些肝炎病毒中,甲肝、丙肝、戊肝是能够治愈的,”潘主任介绍,而乙肝没办法治愈,只能对其进行控制,但甲肝、乙肝都有疫苗。“目前丙肝没有疫苗,戊肝也有疫苗,但尚未得到大规模推广”。

  世界卫生组织传播干事夏格维奇称,“中国应该因发展中国家的首个得到许可的戊肝疫苗而受到赞扬。”

厦门大学的研究还指出:乙肝携带者相比其他人更容易感染戊肝。在广东省,因乙肝感染入院治疗的患者中,重叠感染戊肝的占6.5%[3]。尤其值得注意的是,有慢性肝病病史的患者在HEV感染后更容易发展为重症肝炎。据文献报道,乙肝患者感染戊肝以后,肝衰竭发生风险是单纯乙肝患者的7.1倍,且病死率是单纯乙肝患者的7.5倍[4]。

潘兴飞介绍,据统计,全球约有20亿人曾感染乙肝病毒,约有2.4亿慢性乙肝病毒携带者。我国现有慢性乙肝病毒感染者约9300万人,其中慢性乙型肝炎患者约2000万例,我国肝硬化、肝细胞癌患者中,由乙肝病毒感染引起的比例分别为60%、80%。近几年,随着乙肝疫苗的广泛普及,慢乙肝发病率逐年下降,但由于我国人口基数较大,所以仍有相当大数量的患病人群。此外,全球每年约有140万例甲型肝炎病例报道,2000万例戊型肝炎病例报道,约有1.3~1.7亿的丙肝病毒感染者,丙肝病毒感染后慢性化率达60%~85%,慢性化后进展为肝硬化、肝癌风险高。

传播:不同肝炎病毒传播方式也不同

  夏格维奇此言,对应的是戊肝疫情的严峻态势。仅以中国为例,目前我国戊肝的发病率和死亡率均呈快速上升趋势。累计卫生部逐月发布的全国法定传染病疫情数据可知,2012年上半年,戊肝发病率首次超过甲型肝炎(下称甲肝),成为我国急性流行性肝炎中的最大杀手。

预防戊肝的首要途径是注意个人和饮食卫生。避免食用未烹饪熟的动物内脏、肉制品以及水产,家里使用的刀具、案板,要做到生熟分离。此外则可以选择接种戊肝疫苗。

治疗:

潘主任介绍,不同的肝炎病毒,传播方式也是不一样的。比如甲肝和戊肝通过粪-口途径,与感染者来往密切也可能感染,像是一起吃饭就可能感染甲肝或戊肝。

  从事戊肝研究的厦门大学公共卫生学院副教授吴婷告诉本刊,由于病源学诊断研究的滞后,戊肝的危害性被严重低估,戊肝成为一种被忽视的疾病。

目前,全球用于预防戊型肝炎的疫苗仅有一支,益可宁?。这支疫苗由厦门大学始创,技术转移至厦门万泰并完成产业化,已经在超过10万成年人的临床试验中证明其安全性、免疫原性和有效性,自2012年起在中国获批上市。

甲肝、丙肝、戊肝是可以治愈的

而乙肝、丙肝的传播途径主要有母婴、血液传播、性传播。其中母婴传播是感染乙肝最重要的途径。

“益可宁”将对戊肝防控发挥何种作用?

近期,益可宁?将在美国国立卫生研究院的资金支持下,在美国开展临床试验。其主要目标是考察益可宁?在美国人群中的安全性和免疫原性。这是迄今为止第一个经FDA获准可以在美国进行临床试验的中国疫苗产品。

潘兴飞说,虽然病毒种类不同,但都可对人体健康造成严重危害,其中乙肝肝炎、丙型肝炎还可导致肝衰竭、肝硬化、肝癌等疾病,危及患者生命,严重威胁人类身心健康。

“成人基本不会感染乙肝病毒,就算感染了,绝大部分是急性乙型病毒性肝炎,多在感染六个月内自愈。”

  被忽视的戊肝

除了为乙肝感染者接种戊肝疫苗外,应继续保持新生儿乙肝疫苗接种率,加大对HBsAg携带者的筛查、诊断及治疗。

在各种肝炎病毒中,甲肝、丙肝、戊肝是可以治愈的,潘兴飞说,乙肝无法治愈,只能予以控制,但甲肝和乙肝已有疫苗。丙肝目前尚无疫苗,戊肝已有疫苗,但推广并不广泛。

他说,在性传播方面,如果其中一方已经有乙肝病毒抗体,那么就算发生性关系,感染病毒的风险也比较低。

  戊肝是由戊肝病毒感染所致的急性病毒性肝炎。

传播:

此外,乙肝病毒携带者和乙肝患者不是一个概念,“感染乙肝病毒后无肝炎活动,就是乙肝病毒携带者;反之则为乙肝患者。乙肝病毒携带者也能正常学习和工作”。

  一般而言,由病毒引起的肝炎目前可分为甲型、乙型、丙型、丁型和戊型五种。其中,戊肝发现最晚,在1989年之前,它一直被称作非甲非乙型肝炎。

不同肝炎病毒传播方式也不同

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  戊肝病毒是人类了解最少,也是最复杂的致病病毒之一。在目前已经发现的至少4种基因型戊肝病毒中,1型和2型主要感染人类,3型和4型则是人畜共患病毒,以猪作为主要宿主。

肝炎病毒究竟是通过哪些方式传播的呢?潘兴飞介绍,不同肝炎病毒的传播方式略有差别。例如,甲肝、戊肝是通过粪-口传播途径传播,与感染者密切生活亦可感染,也就是说一起吃饭有感染甲肝、戊肝的风险。

提醒:反复肝炎可能会进展为肝癌

  最早记载的戊肝疫情发生在1955年。那时,印度新德里洪水泛滥,贾木纳河改道并被城市生活污水污染,导致疫情大暴发,发病人数在短期内急剧增多,引起当地民众恐慌。那次疫情一直持续到1956年,有统计的病例达97000余例。限于当时的医学水平,人们普遍认为这次肝炎大流行的元凶是甲肝,但也有参与疫情调查的学者提出质疑。

而乙肝、丙肝的传播途径主要有血液、母婴传播、性传播。其中,母婴传播途径是乙肝感染最重要的传播途径。成人基本不感染乙肝病毒,即使感染乙肝病毒,绝大多数都是急性乙型病毒性肝炎,急性乙型病毒性肝炎多在感染6个月内自愈。他说,在性传播上,如果有一方已经有乙肝病毒抗体,那么即便发生性行为,感染乙肝病毒的风险也很低。

潘主任介绍,大部分病毒性肝炎患者早期没有明显不适。但是不重视的话,严重的肝炎活动就会诱发肝衰竭,甚至导致死亡。

  1989年,美国Reyes博士等应用分子生物学技术成功克隆了戊肝病毒基因组。同年9月,在日本东京召开的国际非甲非乙型肝炎和经血液传播的传染病学术会议上,将引起新德里肝炎大暴发的病原体正式命名为戊肝病毒。

此外,潘兴飞特别强调,乙肝病毒携带者和乙肝患者是不一样的。感染乙肝病毒后,无肝炎活动,即为乙肝病毒携带者;若出现肝炎活动,即为乙肝患者。乙肝携带者可以正常工作、生活、学习。

“反复频繁的肝炎活动很容易发展为肝硬化、肝细胞癌等。”潘主任提醒,如果体检出现肝功能异常不可忽视,要及时询问医生;如果出现没食欲、乏力、厌油腻、恶心呕吐、腹胀腹痛、发热怕冷等症状,更应该马上就医。

  此后,尼泊尔的加德满都,缅甸的曼德勒,中国的新疆,非洲的索马里、苏丹、乌干达,南亚的斯里兰卡等地,都曾发生过人数过万的戊肝大规模暴发流行。

提醒:

具体到某一类型的肝炎病毒,主要预防措施如下:

  世界卫生组织发布的一份关于“东南亚区域的病毒性肝炎”资料估算,世界范围内每年有1400万例临床戊肝患者,每年死亡人数达到30万,并造成5200例胎儿死亡。目前,全世界已有约三分之一的人口感染戊肝病毒。

反复肝炎可能会进展为肝癌

1、甲肝预防

  病毒学专家发现,以往认为戊肝仅在卫生条件较差的发展中国家流行的情况已经发生了变化,近10年来,在美国、欧洲和亚太地区发达国家日本、澳大利亚等也陆续报告有戊肝散发病例,其中,仅少数为输入性,绝大多数为本土发病。

潘兴飞介绍,大多数病毒性肝炎患者,早期无明显不适。但如果不予以重视,严重的肝炎活动可导致肝衰竭,引起死亡。反复频繁的肝炎活动,易于进展为肝硬化、肝细胞癌等。他提醒,如果体检肝功能异常,要及时就医;若出现乏力、纳差、厌油腻、恶心呕吐、腹胀腹痛、发热畏寒等更要及早就医。

防止病从口入,同时注意疫苗接种。

  根据世界卫生组织的统计数据,我国属于戊肝高流行区域。然而,公众对戊肝的了解、认识程度却比较低。

潘兴飞介绍,所有的肝炎病毒都是传染性疾病,其预防的原则是:控制传染源,切断传播途径,保护易感人群。具体到某一类型的肝炎病毒,主要预防措施如下:

灭活疫苗接种2针,保护期超过20年,抗-HAV-IgG阴性者建议接种。

  万泰沧海生物技术有限公司总经理高永忠说,较为年长者一般会对1989年曾经在上海暴发的甲肝大流行有一定印象,但对1986年9月至1988年4月在我国新疆和田、喀什和克孜勒苏三地州暴发的戊肝大流行却一无所知。此次疫情涉及23个县市,总计约12万人发病、707人死亡(含414名孕妇),是迄今为止世界上最大规模的戊肝流行。无论在规模、时间跨度、涉及面和危害性等各个方面,都比几乎同期发生在上海的甲肝疫情严重得多。

1.甲肝的预防:防止病从口入,同时注意疫苗接种,灭活疫苗接种两针(0、6个月),保护期达20年以上,抗HAV IgG阴性者建议接种;近期有与甲肝患者密切接触者,可注射丙球。

近期有与甲肝患者密切接触者,可注射丙球。

本刊记者在采访中亦发现,随机询问的许多人中,即便一些受过高等教育的人士也往往对戊肝没有概念,有人甚至认为戊肝是非洲灾难贫穷的疾病,与我国无关。

2.乙肝预防:因为乙肝传播的最主要方式是母婴传播,因此要给新生儿进行联合免疫,给高风险人群注射乙肝疫苗,给职业暴露者注射免疫球蛋白。

2、乙肝预防

  快速上升的戊肝疫情

3.丙肝预防:治疗丙肝患者,洁身自好,丙肝无疫苗可预防。

由于乙肝传播的主要途径是母婴,因此要给新生儿进行联合免疫。

  事实上,中国戊肝发病率正在快速上升。

4.丁肝预防:无疫苗可预防,随着乙肝得到控制,丁肝亦可控制,治疗可选用长效干扰素。

给高风险人群注射乙肝疫苗,给职业暴露者注射免疫球蛋白。

  根据卫生部统计数据,今年1--6月,我国甲肝发病人数为12778人,戊肝发病人数为16396人,戊肝发病人数超过甲肝发病人数3618人。这是卫生部有统计以来的首次突破。

5.戊肝预防:搞好卫生,加强粪便、水源管理,做好食品卫生、食具消毒等。

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  分析卫生部疫情报告可以看到,我国对甲肝控制成绩显著——甲肝年发病人数从2003年的99383降为2011年的31456,下降了216%。与此同时,戊肝的年发病人数却呈现出逐年走高的态势,从2003年的9655人上升到2011年的29202人,上升了202%。

潘兴飞提醒,如果已经确诊为肝炎,那么慢乙肝患者要注意不劳累,不熬夜,不喝酒,定期复查肝功能、HBV DNA、乙肝两对半、肝脏影像学检查等;甲肝、戊肝患者要注意饮食及个人卫生;丙肝患者则要尽早开始抗病毒治疗。相关阅读:肝炎病因肝炎症状肝炎怎么办肝炎诊断肝炎治疗

3、丙肝预防

  国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心副主任张军告诉本刊记者,临床上戊肝病例被误诊、漏诊的现象十分普遍,现有戊肝发病统计数字只是疫情的冰山一角。

丙肝患者需洁身自好,目前丙肝无疫苗可预防。

  张军说,2011年戊肝检测试剂用量700万人次,检测量仅为甲肝的1/5,但检测出的病例数就已与甲肝几乎相等。而在很多地方,由于难以查找出确切的原因,相当数量的戊肝病例被误诊为药物性肝炎或酒精性肝炎。

4、丁肝预防

  本刊记者了解到,戊肝主要经消化道传播,病毒常通过污染日常生活用水、食物感染人群,近年研究发现戊肝还可以通过血液传播和母婴垂直传播。2007年在乌干达暴发的戊肝大流行还出现了接触传播的病例。另有研究证实,猪是我国戊肝病毒感染的主要来源之一,进食生肉或半熟动物肉制品、海产品都可能感染。

无疫苗可预防。随着乙肝得到控制,丁肝亦可控制,治疗可选长效干扰素。

  一般而言,戊肝疫情多发生在雨季或洪水后,冬、春两季为我国的高发季节。暴雨、洪水等频发的极端天气特别容易造成戊肝暴发流行,地震、干旱等自然灾害发生也可加重戊肝的流行和散发。病人和带病毒的猪是主要传染源,潜伏末期和急性期粪便排出病毒量最高,传染性最强。

5、戊肝预防

  戊肝多为急性发病,潜伏期4--9周,临床症状与甲肝相似,但症状更重,通常表现为黄疸、发热、疲乏、食欲不振等,重者会出现极度乏力、恶心、呕吐等消化道症状,意识不清、肝衰竭乃至死亡。

搞好卫生,加强粪便、水源管理,做好食品卫生、食具消毒等。

  戊肝对育龄期妇女、慢性肝病患者、老年人和婴幼儿更有杀伤力。孕妇感染戊肝易引起流产、早产、死胎,孕妇感染戊肝可通过母婴垂直传播,引起新生儿戊肝或死亡,感染戊肝的孕妇1/3出现重型肝炎,死亡率高达20%。乙肝、慢性丙肝、脂肪肝、酒精肝及肝硬化等慢性肝病患者44%---83%有重叠感染戊肝的风险,感染后死亡率高达75%。

  戊肝在我国以急性散发病例为主,亦有因食物污染导致的小型暴发。卫生部统计数据显示,戊肝发病率已在成人急性病毒性肝炎中占据首位,戊肝较甲肝更易发生重症肝炎、肝衰竭,危害程度已远高于甲肝。

  数据显示,戊肝的病死率也快速上升到各型病毒性肝炎的首位,是甲肝的10倍。根据卫生部发布的全国法定传染病疫情,2010年、2011年戊肝的死亡人数分别增加了44.44%和11.54%。

原卫生部疾病控制司司长王钊认为,由于我国社会发展、科技进步、生活条件改善等因素,类似新疆戊肝大流行事件可能不会重演,但不少地区和高危人群仍存在戊肝感染和传播,甚至发生小型暴发的潜在风险,诊治不当即可能酿成危及生命的严重后果。因此,对戊肝应保持足够警觉,变忽视为重视,将其作为重大公共卫生问题认真对待。

戊肝防控的“重大突破”

  由于世界尚没有针对戊肝感染的特异性治疗,于是,研制有效预防的疫苗就成为最好的选择。

  美国国立卫生研究院与世界疫苗产业巨头葛兰素史克公司率先研制出基因重组戊肝疫苗,并于2000年至2004年间在尼泊尔部队士兵身上进行了第Ⅱ期临床试验并取得成功。

  就在全世界相关领域都以为看到希望的时候,拥有戊肝疫苗知识产权的葛兰素史克公司却戛然而止。有业内人士认为,进一步临床试验停止的原因是该公司出于商业价值的考量,认为其所采用的昆虫细胞表达系统成本高昂。面对国际社会有关权威人士的公开质疑,葛兰素史克沉默至今。

  我国科研工作者在1998年开始研究戊肝诊断试剂。

  前文提及的“益可宁”,是我国原创研发生产的戊肝疫苗,也是当今世界首支可以直接造福于全人类的戊肝疫苗。该疫苗由厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心历时14年,投入约5亿元研制成功。2012年6月,实施该疫苗转化的厦门万泰沧海生物技术有限公司通过国家食品药品监督管理局相关GMP认证,圆满结束商业化上市前的一切行政审批。

  据悉,这个世界上第一支用于预防戊肝的疫苗已经在我国戊肝病毒高流行地区——江苏盐城东台市进行了第Ⅲ期临床试验,时间跨度长达近2年(2007年8月---2009年6月),参与人数近10万人,是迄今为止世界最大规模的疫苗临床试验。第Ⅲ期临床试验结果证明,该疫苗对接种疫苗志愿者实现了理想的保护作用。

  中国戊肝疫苗的研制成功,赢得了国内外学术界和产业界的广泛赞誉。全球顶级医学刊物及世界卫生组织主办的国际权威刊物均报道该项成果,并认为“这是全世界戊肝防控领域的一个重大突破”。

  业内人士告诉本刊记者,世界首支戊肝疫苗在中国研制成功并可以真正实现商业化上市具有多重意义,其一,它首次提供有效的戊肝主动预防工具,堪称全世界戊肝防控领域的一个重大突破;其二,它打破了国际医药界的结论性看法,采用大肠杆菌作为表达系统,独创出与酵母、昆虫细胞、哺乳动物细胞并行的第四种基因工程疫苗的研发路径;其三,它在研发过程中成功取得的核心关键技术,已经在14个主要国家申请了12项发明专利,这为我国生物制药打破国际垄断,搭建起独立自主的原始创新平台;其四,这也意味着我国科学家对全球肝炎的预防控制、促进人类健康作出重大贡献。

  本刊记者了解到,该戊肝疫苗研制利用的大肠杆菌表达系统,不仅安全有效,而且较其他利用昆虫细胞培养生产的疫苗具有明显的成本优势。葛兰素史克、诺华、赛诺菲巴斯德等世界疫苗巨头都已陆续开始与万泰沧海接洽戊肝疫苗的国际分销事宜。

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