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肾小球疾病,各种肾脏疾病的病变以及免疫荧光表现特征

各种肾脏疾病各有其特殊病理改变,亦有其相应的免疫荧光表现特征,现介绍如下:

肾小球疾病的分类有依据病因、发病机理、组织形态或临床表现进行分类。临床分类是完全根据临床表现作出,只反映疾病本质的一个侧面;病理分类则依据组织形态。目前这两种分类方法均用于临床。但二者属于不同的概念范筹,彼此之间难以有直接肯定联系。

肾小球疾病发病机制的研究

一、尿化验

一、原发性肾小球疾病

肾小球疾病临床分类:1985年9月全国第二届肾脏病学术会议,对1977年北戴河肾炎座谈会上制定的“原发性肾小球疾病临床分类方案”作了修订。

应用免疫荧光或免疫酶标技术,可对肾小球内免疫复合物沉积的机制、补体系统的激活途径、凝血机制的启动等进行研究,兹分述如下:

除程度不一的蛋白尿外,尿沉渣可见红细胞、白细胞、透明管型及颗粒管型,特别是红细胞管型,此少见于与本症临床相似的急性肾小管坏死和间质性肾炎。

1.微小病变肾病 临床表现为肾病综合征。光镜下可见肾小球上皮细胞轻度肿胀。电镜下可见上皮细胞足突融合,荧光观察无免疫球蛋白沉积。

一、原发性肾小球疾病

1.免疫复合物的形成及沉积的机制 有下列三种情况:

二、血常规

2.局灶性节 段性肾小球硬化 临床表现为肾病综合征。光镜可见部分肾小球有节 段性硬化及玻璃样变。电镜可见上皮细胞足突融合,部分肾小球有节 段性毛细血管袢塌陷和系膜基质增多。荧光可见部分肾小球有节 段性IgM呈颗粒状沉积,主要沿毛细血管壁沉积,偶可有系膜区沉积,有时可见C1q及C3沉积。

急性肾小球肾炎

抗原及抗体在血液循环中结合形成循环免疫复合物沉积于肾小球:常见于毛细血管内增生性肾小球肾炎,抗原侵入人体后,免疫系统产生相应抗体。抗原与抗体在血液循环中形成免疫复合物,经血液流至肾脏而沉积于肾小球内。荧光显微镜可见IgG沿肾小球毛细血管壁有弥漫性不连续的颗粒状荧光,一般其分布不太均匀,大小亦不太一致。

常见明显贫血,血红蛋白常低于90g/L,属正色素性、正细胞性贫血。在周缘血片中有时见少数裂红细胞(schistocyte),提示有一定程度的溶血。常有轻至中度血小板减少。

3.局限性肾炎 临床表现为血尿、蛋白尿和肾脏综合征。光镜可见部分肾小球有增生、渗出、坏死或硬化性病变。电镜可见系膜细胞增生、系膜内沉积物、毛细血管血栓及坏死。荧光可见C1q、IgA及C3呈局灶性节 段性系膜区沉积,纤维蛋白元沉积,偶可见C1q及C3呈线形 沉积。

1.起病急,病情轻重不一,大多数预后良好,一般在数月至一年内痊愈。

肾小球抗原导致的原位免疫复合物形成:在感染或某些因素作用下,肾小球基底膜的结构成分了生改变而具有抗原性,可刺激机体免疫系统而产生抗基底膜抗体,可与肾小球基底膜结合而形成原位免疫复合物。在荧光显微镜下可见IgG沿肾小球毛细血管壁呈连续线状荧光。常见于Goodpasture 综合征。

三、肾功能

4.弥漫性膜性肾小球肾炎 临床表现为肾病综合征或有血尿。光镜可见肾小球毛细血管壁弥漫性增厚,钉突及上皮下沉积物。电镜可见弥漫分布之上皮下沉积物及钉突,有时可出现基底膜内沉积物。荧光可见肾小球毛细血管周围有C1q、C3呈均匀一致性颗粒状沉积,偶可见IgM、IgA、C1q、C4及Fb沉积。

2.有蛋白尿、血尿、管型尿、常有水肿、高血压或短暂的氮质血症,B超检查肾脏无缩小。

非肾小球抗原导致的原位免疫复合物形成:外源性抗原在一定条件下可先植入肾小球基底膜,抗原刺激免疫系统可产生相应抗体而出现于血液中,这种循环抗体当流经肾小球时与原先植入肾小球基底膜的抗原在原位结合而形成原位免疫复合物。在荧光显微镜下可见IgG沿肾小球毛细血管壁呈大小一致的、分布均匀的颗粒状荧光。常见于膜性肾小球肾炎。

明显减退;常低至正常的50%以下,故血中尿素氮及肌酐增高。急性肾功能衰竭少尿者可发生高钾血症。如患儿能继续进食和摄水者则常有低钠血症。常有酸中毒。由于GFR下降而血磷增高,及血钙偏低。如病程较长、已发生甲状旁腺功能亢进,则血钙也可正常,游离钙一般正常。临床呈肾病综合征者还有相应的血化学改变(即血浆白蛋白下降,血脂增高)。

5.弥漫性系膜增生性肾小球肾炎 临床表现为镜下血尿或蛋白尿,严重时可出现肾病综合征及肉眼血尿。光镜可见弥漫性系膜细胞增生、系膜基质增多及系膜内沉积物。电镜可见系膜区沉积物,上皮细胞足突变平或消失。荧光可见系膜区有IgG、IgA、C3或有IgG及C3呈弥漫性颗粒状沉积。

3.部分病例有急性链球菌感染史,在感染后一至三周发病。

2.补体系统激活的途径 补体系统一方面参与机体的正常防御功能,另一方面又可参与变态反应而引起组织损伤。补体的成分既可直接破坏靶细胞,又可产生炎症介质而促发炎症反应,并可启动凝血机制,故在肾小球肾炎的发生发展过程中起着重要作用。补体的激活途径有二,即经典途径和旁路途径。

四、免疫球蛋白IgG、IgM增高

6.弥漫性毛细血管内增生性肾小球肾炎 临床表现为急性肾炎综合征或肾病综合征。光镜可见内皮细胞及系膜细胞增生,系膜区有单核细胞或中性白细胞浸润,肾小球毛细血管腔变狭窄。电镜可见上皮下沉积物,偶可见内皮下及系膜内沉积物。荧光可见肾小球毛细血管周围有IgG及C3或有IgM、IgA呈颗粒状沉积,偶可有C1q、C4、备解素及Fb沉积。

急进型肾炎

经典途径:抗原与抗体结合形成免疫复合物后,抗体的Fc 段被激活,暴露其补体结合点,可与补体C1q结合,进一步使C1r、C1s活化, 再依次活化C4及C2,而使C3活化,继之C5、C6、C7、C8、C9相继活化。

狼疮、系统性血管炎、感染后肾炎。IgE升高:Churg-strauss综合征。异型免疫球蛋白:原发冷球蛋白血症Ⅱ型。

7.弥漫性系膜毛细血管性肾小球肾炎 临床表现为肾病综合征,或为急性肾炎综合征有肉眼血尿,可能出现快速进行性肾衰。光镜可见系膜细胞增生及“间位”,基底膜呈双层化。肾小球增大而呈分叶状,III型并可见有钉突形成。电镜可见系膜细胞有插入现象,I型可见内皮下沉积物,III型可见上皮下沉积物。荧光可见C3呈粗大不规则颗粒状沉积于肾小球毛细血管周围及系膜区,常伴有IgG、IgM、C1q、X4、备解素及Fb沉积。

1.起病急骤、病情重、发展迅速。

旁路途径:细菌内毒素或脂多糖可使血清中C3激活剂前体转化酶被激活,在备解素作用下,使C3PA转化为C3A,而使补体C3激活,然后依次激活C5至C9。

五、血中抗肾小球基底膜抗体

8.致密沉积物性肾小球肾炎 临床表现为肾病综合征、肉眼血尿及快速进行性肾衰。光镜可见肾小球基底膜为PAS、伊红及Masson染色呈强阳性,而银染色着色甚浅,有1/3病例可出现新月体。电镜可见基底膜致密层内有电子致密物质沉积。荧光可见C3呈粗大颗粒状沉积于系膜区或毛细血管周围,但不见有免疫球蛋白沉积。

2.蛋白尿、血尿、管型尿、水肿等表现均较明显,可有高血压、迅速发展的贫血及低蛋白血症。

在多数肾小球疾病,补体之激活皆为通过旁路途径:仅少数肾小球疾病,如狼疮性肾炎、Wegener’s内芽肿等,其补体之激活为通过经典途径。因此,了解肾小球疾病时补体系统激活的途径有重要的鉴别诊断意义。例如在肾小球系膜区有多量IgA沉积时,同时有备解素B因子显示阳性,即其补体激活为旁路途径,此时则可诊断为IgA肾病。但如C1q、C4、C2显示阳性,即其补体激活为经典途径,则应诊断为狼疮性肾炎。

阳性主要见于Goodpasture综合征,还可通过ELISA定量检测抗肾小球基底膜抗体的浓度。一般补体C3正常,降低者见于链球菌感染后肾炎,狼疮肾炎及膜性增生性肾炎。

9.弥漫性新月体性肾小球肾炎 临床表现为快速进行性肾炎综合征,偶有肾病综合征。光镜可见50%~80%肾小球有各型新月体。电镜可见肾小球基底膜有裂口,有时有内皮下沉积物。荧光可见新月体及肾小球毛细血管腔内有Fb沉积,有时可见IgG及C3沿毛细血管壁呈连续线形沉积。

3.肾功能进行性地减退,出现少尿或无尿。如无有效治疗,多于半年内死于尿毒症。

3.凝血机制的启动 在肾小球肾炎时,由于炎症造成肾小球毛细血管内皮细胞的损伤,毛细血管基底膜的暴露,以及补体C3b的免疫粘附作用使血小板聚集,而激活凝血因子Ⅲ、凝血因子ⅩⅠⅠ和血小板因子3,启动了凝血机制,结果使血浆中的纤维蛋白元转变为纤维蛋白而于肾小球毛细血管内形成微血栓。如果炎症严重而发生渗出时,肾小球毛细血管内的纤维蛋白元也可渗出至球囊腔内,进一步转变为纤维素。球囊腔内的纤维素可刺激球囊壁层上皮细胞增生而形成新月体,使病变逐渐恶化。因此,对纤维蛋白相关抗原的免疫荧光或酶标染色观察有重要的意义。

六、抗中性粒细胞胞质抗体

10.弥漫性硬化性肾小球肾炎 临床表现为慢性肾衰。光镜可见大量肾小球呈球性硬化,球囊壁增厚、粘连,肾小球萎缩,间质纤维化。电镜可见反映原始病变之变化。荧光可见IgG、IgM、C3呈不规则、稀疏的非特异性沉积。

慢性肾炎

判断肾脏疾病是否为免疫性疾病

阳性见于ANCA阳性的RPGN。ANCA可分为C-ANCA及p-ANCA,前者阳性主要见于韦格肉芽肿,后者阳性主要见于显微镜下结节性多动脉炎即所谓特发性RPGN,该病可能是显微镜下结节性多动脉炎。

二、继发于全身性疾患的肾小球疾病

1.起病缓慢,病情迁延,时轻时重,肾功能逐步减退,后期可出现贫血、视网膜病变及尿毒症。

在肾小球或肾小管如发现有免疫球蛋白或补体沉积时,一般皆为免疫性疾病,说明体液免疫参与其发病机制。其表现多种多样,已如前述。如未能发现有免疫球蛋白及补体沉积时,一般提示为非免疫性疾病,如Alport综合征、Fabry’s综合征及良性复发性血尿等。但慢性硬化性肾小球肾炎时,往往不能发现有免疫球蛋白或补体的沉积,有时偶可发现不规则而稀疏的免疫球蛋白散在性分布,这是由于硬化的肾小球病变陈旧,已无免疫反应参与。又如微小病变肾病,临床表现有严重的肾病综合征,但其肾穿刺标本荧光显微镜检查为阳性,无任何免疫球蛋白及补体沉积,这仅能说明体液免疫未参与其发病机制。现已证明本病为细胞免疫球蛋白及补体沉积,这仅能说明体液免疫未参与其发病机制。现已证明本病为细胞免疫异常所致,故仍为免疫性疾病。此外,在糖尿病性肾小球硬化时,常可见到肾小球内有IgG沿毛细血管壁呈连续线形沉积,这种现象目前认为是IgG的非特异性沉积,不能认为是免疫性疾病。

七、急进性肾小球肾炎的病理及活检检查

1.狼疮性肾炎 临床表现为蛋白尿、血尿、肾病综合征、肾功能减退、低补体血症,抗核抗体。光镜下可分为六型,即轻度病变、系膜增生、局灶性节 段性增生及坏死、弥漫增生、系膜毛细血管性及膜型。电镜可见系膜内、内皮下及上皮下沉积物,指纹状沉积物、管泡状小体、苏木素小体。荧光可见各种Ig 、C1q、C4、C3、Fb沿肾小球毛细血管壁及系膜区呈颗粒状沉积,肾小管基底膜和血管壁亦有同样荧光。

2.有不同程度的蛋白尿、水肿及高血压等表现,轻重不一。

有助于某些肾小球疾病的确诊

1、光镜:

2.IgA肾病 临床表现为持续性或复发性血尿,蛋白尿,偶有肾病综合征,缓慢发展为肾功能不全。光镜可见弥漫性或切段性系膜细胞增生及系膜区增宽、基质增多,偶有新月体形成。电镜可见系膜内沉积物,偶可有上皮下及内皮下沉积物。荧光可见IgA及C3在系膜内呈颗粒状或团块状沉积,可伴有IgG及IgM。

3.病程中可因呼吸道感染等原因诱发急性发作,出现类似急性肾炎的表现。也有部分病例可有自动缓解期。

某些肾小球疾病,虽然其临床表现多种多样,但其肾穿刺组织检查有其免疫荧光或酶标染色的特征性表现,往往有助于肾小球疾病的确诊,甚至在光镜观察及电镜观察之前即可作出诊断。例如IgA肾病在临床上除表现为反复发作性血尿外,也可表现为蛋白尿、高血压、肾病综合征等。但如荧光显微镜发现肾小球系膜区有IgA沉积,并有备解素或B因子显示为旁路途径激活补体时,即可确诊为IgA肾病。如同时伴有皮肤紫癜、腹痛或关节 疼痛时,即可确诊为紫癜性肾炎。又如IgM肾病之诊断依赖于肾小球系膜区的IgM大量沉积;膜性肾小球肾炎之诊断则可根据沿肾小球毛细血管壁均匀一致的颗粒状荧光;局灶性节 段性肾小球硬化的诊断有赖于IgM在部分肾小球的节 段性沉积。又如肾小球内有多种免疫蛋白沉积,并伴随有C1q、C4或C2的沉积,显示补体系统为经典途径激活,即可确诊为狼疮性肾炎。因此,荧光显微镜的观察在诊断上占有很重要的地位。

为弥漫性病变。50%以上的肾小球内有占肾小囊腔50%以上面积的大型新月体。病初新月体的组成以细胞成分为主,即细胞性新月体,此时如经积极正确治疗,病变可有一定程度的恢复;否则随病程进展而逐渐转化为纤维-细胞性新月体,最终纤维性新月体而难于吸收恢复。肾小球毛细血管袢多有严重的结构破坏,毛细血管袢因受新月体挤压而皱缩于肾小球血管极一侧。有时见毛细血管袢纤维素样坏死及微血栓形成。肾小管于病程早期呈混浊肿胀、颗粒变性及空泡变性。肾间质水肿及白细胞浸润。后期则肾小管萎缩及肾间质纤维化。

3.紫癜性肾炎 临床表现为血尿、蛋白尿,皮肤紫癜,偶可有肾病综合征。光镜可见系膜增生,局灶性节 段性坏死及增生,系膜毛细血管性或新月体性肾炎病变。电镜可见系膜内、内皮下及上皮下沉积物。荧光可见IgA、IgG、C3及Fb在系膜内沉积,Fb在毛细血管腔、毛细血管壁及球囊腔内沉积。

4.根据临床表现可进一步区分为:

其他

2、免疫荧光:

4.Goodpasture综合征 临床表现为肺出血及肾炎。光镜可见局灶性坏死性肾小球肾炎,有多量新月体形成。电镜可见内皮下电子透亮区,一般无沉积物。荧光可见IgG及C3沿肾小球毛细血管壁呈连续线形沉积,偶可呈颗粒状沉积。另可见有Fb沉积。

普通型 有肾炎的各种症状,但无突出表现。

目前对免疫球蛋白轻链和肾小球系膜内的细胞外基质,以及肾小管间质性疾病进行了研究,现介绍如下:

免疫病理是区别3种急进性肾炎的主要依据。IgG沿肾小球毛细血管基底膜呈细线状沉积是抗GBM肾炎的最特征性表现。几乎所有肾小球IgG染色呈中度阳性到强阳性,其他免疫球蛋白一般阴性。有报道IgA型抗GBM肾炎,主要表现为IgA沿基底膜线状沉积。如果λ链也呈线状沉积,则提示重链沉积病。本型可见C3沿基底膜呈连续或不连续的线状或细颗粒状沉积,但C3只有2/3的患者阳性。有时还可见IgG沿肾小管基底膜沉积。在糖尿病肾病,有时可见IgG沿基底膜呈线状沉积,但两者的临床表现和光镜特点容易鉴别,糖尿病肾病的IgG沉积是由于血管通透性增加导致血浆蛋白(包括IgG和白蛋白)渗出的非特异性沉积,因而前者白蛋白染色阳性。免疫复合物型急进性肾炎的免疫荧光主要表现为IgG和C3呈粗颗粒状沉积。

5.细菌性心内膜炎时的肾小球肾炎 临床表现为血尿、蛋白尿、急性肾炎综合征、快速进行性肾炎。光镜可见系膜细胞增生、局限性坏死及新月体形成。电镜可见系膜细胞增生,系膜内及上皮下、内皮下沉积物。荧光可见IgG、C3呈颗粒状沉积,有时有IgM、IgA及Fb沉积。

高血压型 除一般肾炎症状外,有高血压的突出表现。

1.免疫球蛋白轻链在各型肾小球疾病中的分布 各种免疫球蛋白的重链,根据其结构及抗原性的不同,而可分为IgG、IgA、IgM、IgE、IgD。轻链则仅有两种类型,即Kappa 及Lambda。目前使用荧光素标记之羊抗人κ及λ单克隆抗体,对人类各型肾小球肾炎观察轻链分布之情况。初步观察结果为:系膜增生性肾小球肾炎、系膜毛细血管性肾小球肾炎、局灶性硬化性肾小球肾炎、膜性肾小球肾炎、狼疮性肾炎时,κ与λ的轻链的沉积皆无明显差异,而IgA肾病时主要为λ轻链沉积,淀粉样变时则为大量κ轻链沉积。目前又有轻链性肾病的提法,常见于多发性骨髓瘤患者,可见有大量κ轻链沿肾小球底膜、肾小管基底膜、肾小球系膜区、小血管壁及间质中沉积,实际上仍为类似淀粉样之病变。

由于该型可继发于各种免疫复合物肾炎,因此,继发于免疫复合物肾炎的急进性肾炎同时还有原发病的免疫荧光表现,如继发于IgA肾病者,主要表现为系膜区IgA沉积;继发于感染后肾小球肾炎的急进性肾炎表现为粗大颗粒或团块状的沉积;继发于膜性肾病者可见IgG沿毛细血管呈细颗粒状沉积。膜性肾病可合并抗GBM肾炎,这时IgG沿毛细血管基底膜的细线状沉积在细颗粒状沉积的下面。顾名思义,非免疫复合物型急进性肾炎肾脏免疫荧光染色一般呈阴性或微弱阳性。偶尔可见散在IgM和C3沉积。在新月体或血栓中可有纤维蛋白原染色阳性。有学者报道,新月体肾炎肾小球免疫球蛋白沉积越少,其血清ANCA阳性机会较大。

6.分流性肾炎 临床表现为肾病综合征、镜下血尿、氮质血症。光镜可见弥漫性系膜毛细血管性肾小球肾炎。电镜可见基底膜双层化及内皮下沉积物。荧光可见IgG、IgM、C3沿毛细血管壁呈颗粒状沉积。

急性发作型 在慢性过程中出现急性肾炎综合征表现。

2.细胞外基质的研究 肾小球中细胞外基质的变化与肾小球硬化的发生有十分密切的关系,目前已受到重视而成为研究的重点。ECM是种多种成分形成的高度有序列的网络结构,主要包括胶原、糖蛋白及蛋白多糖三类大分子物质。

3、电镜:

7.疟疾性肾病 临床表现,急性型为血尿、蛋白尿,慢性型为肾病综合征、肾功能不全。光镜:急性型为轻度系膜增生性肾小球肾炎,慢性型为毛细血管壁增厚,可伴有细胞增生。电镜可见系膜内沉积物,基底膜增厚,上皮下或基底膜内沉积物。荧光可见IgM、IgG、C3沿毛细血管壁呈颗粒状沉积,偶可见C1q及C4。

肾病综合征

胶原:ⅠⅡⅢ型胶原呈纤维束状分布,Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型胶原呈纤维网状分布。

急进性肾炎的电镜表现与其光镜和免疫病理相对应。抗GBM肾炎和非免疫复合物型急进性肾炎电镜下没有电子致密物沉积。可见到毛细血管基底膜和肾小球囊基底膜断裂,伴中性粒细胞和单核细胞浸润。而免疫复合物型急进性肾炎的电镜特征是可见有多量电子致密的免疫复合物的沉积,主要在系膜区沉积。

8.血吸虫性肾病 临床表现为肾病综合征、镜下血尿、慢性进行性肾衰。光镜为系膜增生性肾小球肾炎、系膜毛细血管性肾小球肾炎及局灶性节 段硬化。电镜及系膜细胞增生,系膜内及上皮下或内皮下沉积物。荧光可见IgG、IgM、C3在系膜区及沿毛细血管壁沉积,偶可见IgA及IgE。

1.大量蛋白尿。

糖蛋白:起将细胞粘着于细胞外基质的作用,主要包括纤维连接蛋白和层粘连蛋白。

继发于免疫复合物肾炎的急进性肾炎电子致密物沉积部位取决于原发性肾小球肾炎的类型,可见于系膜区、上皮下或内皮下。有时也可见毛细血管和肾小球球囊基底膜断裂缺口,但比其他亚型的急进性肾炎少见。

三、结缔组织病时的肾脏损害

2.低蛋白血症。

蛋白多糖:包括硫酸肝素、硫酸软骨素、透明质酸等。

八、影像学检查

1.结节 性动脉周围炎及Wegener’s肉芽肿 临床表现为血尿、蛋白尿、高血压及急性肾衰。光镜为肾小球局灶性节 段性坏死、弥漫性增生、系膜毛细血管性肾小球肾炎及新月体形成。电镜为肾小球毛细血管内血栓、系膜增生、基底膜破裂。荧光为IgG、IgM及C3沿毛细血管壁呈颗粒状沉积,于坏死节 段及血管壁有Fb沉积。

3.明显水肿。

从形态上,肾小球中ECM可分为系膜基质和肾小球基底膜两部分。近10余年来,ECM多种成份分离纯化的成功,相应抗体的制备,为利用免疫荧光或酶标技术对研究肾小球ECM的组成和分布提供了有利条件。目前研究结果表明,系膜基质及基底膜皆含有网状的Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型胶原,系膜基质中含纤维连接蛋白较多,而基底膜中含层粘连蛋白较多,且硫酸肝素含量丰富。肾脏间质中则主要为束状的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原。这些正常分布状况在肾小球疾病时可发生变化。目前已证实,在系膜增生性肾小球肾炎时,系膜基质中可出现Ⅰ型及Ⅲ型胶原,一般认为由系膜细胞所产生。此外,如前所述,很多生物活性因子可对系膜细胞起作用,使其增殖并合成及分泌Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型胶原、FN、LN及蛋白多糖,促进ECM的增多,逐渐使肾小球发生硬化。应用分子杂交免疫细胞化学技术,可对系膜细胞等探知相应分子的mRNA表达,从而更深入地研究肾小球硬化的发生机制。

核素肾图显示肾脏灌注和滤过减少;数字减影血管造影可发现无功能的皮质区域。腹部平片检查可发现肾脏增大或正常大小而轮廓整齐,但皮质与髓质交界不清。静脉肾盂造影显示不良,但肾动脉造影血管内径正常,血流量不减少,甚至在系统性血管炎也是如此。

2.系统性硬化 临床表现为蛋白尿、偶有肾病综合征、氮质血症、恶性高血压。光镜为小叶间动脉内膜增厚、粘液样变性或纤维素样坏死,肾小球毛细血管袢皱缩、栓塞及梗死。电镜为毛细血管皱曲、基底膜增厚、系膜基质增多。荧光可见纤维素、各种免疫球蛋白及C3于坏死区沉积。

4.高脂血症。

3.肾小管间质性疾病 与免疫异常有关者有二种情况:

九、肾脏超声检查

3.干燥综合征 临床表现为口眼干燥、肾小管性酸中毒。光镜为中度~重度间质性肾炎,肾小管萎缩。电镜无改变。荧光为肾间质内浸润之浆细胞内有IgG沉积,肾小管基底膜有灶性IgG、IgM及C3沉积。

其中,1、2两项为必备。

肾小管间质中免疫复合物沉积:常见于狼疮性肾炎,可见IgG、IgM、IgA及C3呈颗粒状沉积于肾小管基底膜、肾小管周围毛细血管壁或散在于肾间质中。这种颗粒状沉积还可见于肾移植排斥反应。少数Sjogren 综合征的少数混合性冷球蛋白血症,也可见于特发性间质性肾炎。

可发现肾脏增大或正常大小而轮廓整齐,但皮、髓质交界不清。

四、血管性疾患导致肾脏的损害

肾病综合征只是一个症状诊断名词,临床不应将此作为一个疾病看待,有条件作进一步检查者,应努力最终澄清诊断。

抗肾小管基底膜抗体性肾小管间质性疾病:在Goodpasture综合征时,除可见沿肾小球基底膜有IgG呈连续线形荧光外,同时也可看到肾皮质部的肾小管有IgG和C3呈连续线形沉积,最初常出现于近曲小管。这说明体内有抗肾小管基底膜抗体产生。此外,在一些药物性间质性肾炎、特发性间质性肾炎或肾移植急性排斥反应时也可见IgG及C3沿肾小管基底膜呈连续线形沉积。

1.良性肾硬变 临床表现为高血压、镜下血尿、轻度蛋白尿。光镜为细动脉玻璃样变,肾小球毛细血管袢皱缩,系膜区增宽,纤维性新月体。电镜为系膜基质增多,偶有少量系膜内沉积物。荧光为阳性。

原发性肾病综合征根据其临床表现的不同又可分为Ⅰ型及Ⅱ型。

二、免疫电镜技术在肾脏疾病中应用的意义

2.恶性肾硬变 临床表现为严重高血压、血尿、蛋白尿、肾衰。光镜可见肾小球毛细血管袢缺血性皱缩及切段性坏死,新月体形成。电镜可见基底膜皱曲,内皮下透明带。荧光可见肾小球及动脉壁有纤维素沉积。

Ⅰ型 无持续性高血压,离心尿红细胞<10个/高倍视野,无贫血,无持续性肾功能不全。蛋白尿通常为高度选择性,尿FDP及C3值在正常范围内。

1.用以研究正常和病理状态下肾小球的超威结构成分及其变化 应用免疫酶标记的各种ECM成分的单克隆抗体,使用免疫电镜观察正常肾小球中各种结构成分如各型胶原、纤维连接蛋白、层粘连蛋白、硫酸肝素等在基底膜和系膜区的分布状况,并对比观察在病理情况下出现的变化。这有助于深入了解肾脏疾病的时超威结构成分的分布和数量变化。

3.溶血性尿毒症综合征 临床表现为溶血性贫血,血小板减少性紫癜,肾小血管内血栓,急性肾衰。光镜可见人球细动脉、小叶间动脉及弓形动脉分支管壁有纤维素样坏死及血栓形成,肾小球毛细血管袢皱缩及节 段性纤维素样坏死。电镜可见基底膜皱曲,内皮下透明带,小动脉内皮细胞脱落,腔内有纤维素及红细胞碎片。荧光可见肾小球及动脉壁有纤维素、IgG及C3沉积。

Ⅱ型 常伴有高血压、血尿或肾功能不全,肾病的表现可以不典型,尿FDP及C3值往往超过正常,蛋白尿通常为非选择性。

2.探讨肾脏疾病的病源 应用免疫电镜可清晰显示乙肝病理在肾小球及肾小管的分布部位及数量,以及确定其在细胞内之位置和与在上皮下或内皮下沉积之免疫复合物间的关系。目前并 可利用分子生物学技术鉴别乙肝病毒有无复制,从而深入探讨乙肝病毒相关性肾炎的发病机制。

五、代谢性疾患引起的肾脏损害

隐匿性肾小球疾病

3.研究肾小球内沉积之免疫复合物的组成成分及其形成过程 应用不同大小胶体金颗粒标记多种免疫球蛋白,以显示肾小球中沉积的电子致密物质中各种免疫球蛋白的组成情况,以分析免疫复合物的组成成分。在动物实验中,可动态地观察肾小球肾炎时免疫复合物的形成过程。例如在动物的被动性Heymann肾炎时观察到特异抗体首先沉积于肾小球上皮细胞膜表面的有被小窝内,进一步聚集成帽,而后脱落至上皮下而成为上皮下沉积物的动态过程。这有助于对肾小球肾炎发病机制的深入研究。

1.糖尿病性肾小球硬化 临床表现为蛋白尿,偶有肾病综合征、中度高血压,晚期出现肾衰。光镜:弥漫型为系膜基质增多,系膜区增宽;结节 型为K—W结节 、假性动脉瘤及“玻璃帽”,肾小球及肾小管基底膜增厚,人球细动脉玻璃样变。电镜可见基底膜显着增厚,系膜基质增多,偶见基底膜内及系膜区沉积物。荧光可见IgG沿肾小球毛细血管壁、球囊壁及肾小管基底膜呈连续线形沉积,偶可见IgM及C3在系膜区沉积。

这一组疾病的特征是;

4.有助于正确评价免疫荧光的观察结果 糖尿病性肾小球硬化病人的肾穿刺标本,免疫荧光观察显示IgG沿肾小球毛细血管壁呈连续线形荧光。目前有人应用免疫电镜技术未能证实有相应免疫球蛋白存在,这提示糖尿病时的免疫荧光阳性结果可能为肾小球基底膜通透性增加而导致的非特异性沉积所致。

2.淀粉样变 临床表现为蛋白尿、肾病综合征,偶有肾静脉栓塞,急性或慢性肾衰。光镜可见肾小球毛细血管壁及系膜区有淀样物质沉积,甲紫及刚果红染色阳性。电镜可见淀粉样原纤维,上皮下钉突样结构。荧光可见淀粉样变区域有IgG及C3沉积,Kappa轻链阳性,抗淀粉样蛋白A阳性,抗淀粉样蛋白中血浆成分阳性。

1.无明显临床症状,主要表现为无症状蛋白尿,多形型红细胞尿。

3.多发性骨髓瘤 临床表现为Bence—Jone蛋白尿,急性及慢性肾衰,偶有肾病综合征。光镜可见系膜结节 ,肾小管萎缩,层次管型及多核巨细胞。电镜可见系膜结节 ,内皮下沉积物及肾小管周围沉积物。荧光可见Kappa轻链于肾小球毛细血管壁及肾小管周围沉积,管型亦有明显荧光,主要为IgG及Kappa轻链。

2.以往无急、慢性肾炎或肾病历史。

4.Waldrenstrom’s巨球蛋白血症 临床表现为蛋白尿,偶可有肾病综合征,Bence Jone蛋白尿,急性肾衰。光镜可见系膜结节 ,肾小球毛细血管内巨大玻璃样血栓。电镜可见系膜结节 ,内皮下沉积物,肾小管周围沉积物。荧光可见IgM沉积于玻璃样血栓内。

3.肾功能良好。

5.混合性冷球蛋白血症 临床表现为蛋白尿、肾病综合征、血尿、急性肾衰。光镜可见系膜毛细血管性肾小球肾炎,肾小球毛细血管堵塞,系膜区沉积物。电镜可见内皮下及系膜内沉积物,内皮细胞胞浆中可见菱形或圆形之结晶体。荧光可见IgM,Kappa轻链及C3沿肾小球毛细血管壁呈颗粒状沉积。

4.排除肾外原因的血尿及功能性血尿。

六、某些特殊疾病时的肾脏损害

5.尿检异常以少量尿蛋白为主,尿蛋白<1.0g/24h,可称为“无症状性蛋白尿”。如以持续镜下血尿为主,偶发肉眼血尿,相位差镜检尿红细胞为多形型,计数>1×107/L,可称为“单纯性血尿”。

1.乙肝病毒相关性肾炎 临床表现为轻度蛋白尿,镜下血尿。光镜可见膜性肾小球肾炎或系膜毛细血管性肾小球肾炎。电镜可见上皮下、内皮下、基底膜内及系膜区沉积物。荧光可见IgA、IgG、IgM、C3及HBsAg、HBeAg沿肾小球毛细血管壁呈颗粒状沉积。

二、继发性肾小球疾病继发于全身疾病

2.肝病性肾小球硬化症 见于肝硬变病人,临床表现为轻度蛋白尿及血尿。光镜可见肾小球系膜区增宽、系膜基质增多,毛细血管基底膜呈不规则增厚。电镜可见系膜区沉积物,基底膜增厚,内皮下出现电子密度稀疏区。荧光可见IgA及C3于系膜区呈颗粒状沉积。

狼疮性肾炎

3.镰状细胞贫血性肾病 临床表现为蛋白尿、肾病综合征、血尿。光镜可见局灶性节 段性肾小球厚化或系膜毛细血管性肾小球肾炎。电镜可见系膜细胞增生及插入,系膜区及内皮下沉积物。荧光可见IgG及C3沿肾小球毛细血管壁及系膜区呈颗粒状沉积。

紫癜性肾炎

七、遗传性和先天性肾病

淀粉样变肾病

包括Alport综合征、良性复发性血尿、先天性肾病综合征、婴儿肾病综合征、甲一髌综合征、Fabry’s病等,荧光显微镜观察皆为阳性。

糖尿病肾病

八、杂病

其它

1.妊娠毒血症性肾病 临床表现为蛋白尿、高血压、或有镜下血尿。光镜可见肾小球毛细血管内皮细胞高度肿胀,使毛细血管腔变狭窄。电镜可见内皮细胞及系膜细胞肿胀,内皮下及系膜区沉积物。荧光可见纤维素沿肾小球毛细血管壁呈颗粒状沉积,可伴有IgG、IgM及C3。

病理分型是由肾穿刺活体组织检查和尸检材料,通过光学显微镜、电子显微镜及免疫荧光方法而作出的形态分类。按肾小球病变的性质和病变的范围以及病变在肾小球内的部位,分为下列类型:

2.放射性肾炎 临床表现为蛋白尿、高血压及肾衰。光镜可见肾小球毛细血管壁增厚及皱曲,节 段性坏死及硬化。电镜可见内皮细胞剥离,内皮下沉积物。荧光为阴性或有IgM呈节 段性沉积。

1.微小病变型肾病光镜下肾小球结构基本正常或仅有轻微病变,近端肾小管上皮细胞轻重不等的脂肪变性,所以亦称类脂性肾病。电镜下观察可见肾小球上皮细胞有严重的足突融合现象,故亦称足突型肾病。附正常肾小球毛细血管袢模式图。

九、肾移植

图4-2-1正常肾小球毛细血管袢模式图

1.超急性排斥反应 发生于移植后几分钟至几小时,临床表现为高热、腰痛、无尿。光镜可见肾小球和间质的毛细血管内大量中性白细胞集聚,继而形成血栓并有血管壁纤维素样坏死。电镜可见肾小球毛细血管内有纤维素,内皮细胞剥落,基底膜疏松肿胀。荧光可见lgG、lgM、和C3沿肾小球毛细血管壁呈线形沉积,间质小动脉壁有纤维素沉积。

1、上皮细胞 2、基底膜 3、红细胞 4.内皮细胞5、足突 6、系膜基质7、系膜细胞

2.加速性排斥反应 发生于移植后一个月内,临床表现为高热、腰痛、血尿、少尿并发展为无尿。光镜可见肾小球毛细血管及肾小动脉壁有纤维素样坏死及广泛微血栓形成,常继发出血及梗死。电镜所见与前大致相同。荧光可见血管壁有纤维素沉积。

图4-2-2 肾小球微小病变模式图

3.急性排斥反应 发生于移植后二个月,临床表现为发热、腰痛、少尿及血压升高。光镜可见肾间质水肿及小圆形细胞湿润,人球小动脉及小叶间动脉管壁水肿、内皮细胞剥脱,甚至管壁纤维素性坏死。电镜所见与前大致相同。荧光可见IgG、IgM、C3及纤维素在小动脉壁沉积。

上皮细胞足突融合

4.慢性排斥反应 发生于移植后数月至数年,临床表现为蛋白尿、高血压及肾功能减退。光镜可见细动脉及小动脉的闭塞性血管内膜炎,肾小球毛细血管袢皱缩,基底膜增厚,系膜基质增多,并有局灶性和弥漫性肾间质纤维化。电镜可见内皮下电子密度疏松区。荧光可见IgG、IgM及C3于肾小球系膜区和动脉壁有颗粒状沉积。

荧光检查阴性。该型病变的临床表现以肾病综合征Ⅰ型为主。

十、肾小管间质性疾病

2.局灶性肾小球肾炎和肾局灶性硬化,病变仅限于双侧肾脏的一部份肾小球,而这部分肾小球的病变也仅位于毛细血管袢的个别节段,偶而波及一个完整的肾小球,病变性质因病变和病程的不同,可表现为灶状系膜细胞和系膜基质增生,也可表现为灶状毛细血管袢的纤维素样坏死,还可表现为灶状的纤维组织增生。电镜观察除上述变化外,尚可见毛细血管基膜或系膜区有电子致密物沉积。荧光检查依病因不同在病变部位的肾小球毛细血管基膜或系膜区可能有IgA、IgG、Igm 以及纤维蛋白抗原沉积。

主要介绍过敏性间质性肾炎,多由磺胺、青霉素、庆大霉素、卡那霉素等药物引起。临床表现为蛋白尿、少尿甚至无尿。光镜可见肾间质水肿,有淋巴细胞、单核细胞及嗜性白细胞浸润。肾小管上皮细胞有灶状坏死,管腔内有蛋白管型。发展至慢性时,肾间质有淋巴细胞浸润及纤维化,肾小管萎缩。荧光可见IgG及C3于肾小管基底膜呈线形沉积。

肾局灶性硬化系指部分肾小球有纤维组织增生和玻璃样变性而言,因其不具备炎症特点而有别于局灶性肾小球肾炎。包括局灶性肾小球节段性硬化和玻璃样变性及局灶性全肾小球硬化。它们的主要病变是病变部位的毛细血管内皮下有玻璃样物质沉积,进而使毛细血管闭塞,系膜基质增多及纤维组织增生,荧光检查阴性。它们的主要临床表现是肾病综合征。

3.毛细血管内增殖性肾小球肾炎或内皮系膜性肾小球肾炎这是一种免疫复合物型肾小球明炎。发病初期,病变肾小球系膜细胞和毛细血管内皮细胞弥漫增殖,并有较多的白细胞浸润及严重的系膜水肿,称为渗出期。发病1-2周或更长的时间后,渗出成分大部分吸收,而以系膜细胞增殖为主,称为增殖期,这种系膜增殖现象可持续很长时间。电镜观察可见毛细血管基膜的上皮侧有“驼峰状”电子致密物沉积。荧光检查显示IgG和C3沿毛细血管壁呈粗颗粒状沉积。渗出期及增殖期的内皮系膜性肾小球肾炎有急性肾炎的临床表现。

图4-2-3左侧为正常肾小球模式图,右侧为局灶性增殖性肾小球肾炎,部分系膜区系膜细胞和基质增生

1、肾小囊壁层2、基膜3、上皮细胞 4.内皮细胞 5、系膜细胞及基质

图4-2-4 毛细血管内增殖性肾小球肾炎模式图。上皮细胞下电子致密物沉积,内皮细胞和系膜细胞增殖,白细胞浸润1.上皮下沉积物2.内皮细胞 3.白细胞 4.系膜细胞

4.系膜增殖性肾小球肾炎主要形态特点是病变肾小球由于系膜细胞和系膜基质的增生而造成系膜区增宽,而毛细血管壁的形态基本正常。这型肾小球肾炎的主要临床表现是无症状性蛋白尿和反复发作性血尿。

图4-2-5 系膜增殖性肾小球肾炎模式图。系膜细胞和基质增生,系膜区高电子密度物质沉积

1 沉积物 2系膜细胞增生及基质增多

5.膜性肾小球肾炎或膜性肾病,病变肾小球的毛细血管基膜弥漫性增厚,不伴有渗出及增殖性病变。

发病初期病变不明显,易与肾小球微小病变型相混淆。随疾病进展沉积物周围有基膜样物质增生。最后可将沉积物包绕,已经增厚的基膜上又有新的沉积物和新的基膜样物质,终将导致毛细血管闭塞。用特殊染色,高倍光镜观察,可见增厚的基膜并非均匀一致,而是向上皮细胞侧伸出许多密集的齿状突起,称为基膜钉突样改变,进而出现链环状形态。荧光检查可见IgG和C3沿毛细血管呈细颗粒密集沉积。此型肾小球病变的临床表现主要是肾病综合征。

图4-2-6 膜性肾小球肾炎模式图。上皮下大量高电子密度物质沉积,基膜样物质呈钉突状增生,上皮细胞足突融合

1.沉积物 2基膜呈钉突样3、足突融合

6.膜一增殖性肾小球肾炎或系膜、毛细血管性肾小球肾炎病变的肾小球系膜细胞增殖,系膜基质增多,毛细血管壁增厚,多数病例用特殊染色高倍光镜下观察可见毛细血管基膜呈双层轮廓。电镜观察可分为三型:①Ⅰ型。毛细血管基膜内皮侧有电子致密物,系膜细胞和系膜基质增多,并沿内皮细胞与基膜之间长入毛细血管壁。这样,原来的基膜内侧又有一层新的系膜基质形成,从而解释了光镜下基膜双层轮廓的形成机理。此外,系膜区也可见电子致密物。②Ⅱ型。毛细血管基膜内可见密集的电子致密物,系膜细胞和系膜基质轻度增生,因而也缺乏系膜组织长入毛细血管壁的特点。③Ⅲ型。毛细血管基膜内皮侧和上皮侧均有电子致密物沉积,有时两者尚可联结一体将基膜浸没。膜一增殖性肾小球肾炎在临床化验中常有持续性补体过低,故又称低补体血症性肾小球肾炎。临床表现为持续性蛋白尿、血尿甚至肾病综合征,有的则呈急性肾炎的临床表现。

图4-2-7 膜-增殖性肾小球肾炎模式图 系膜细胞增生及基质增多,并沿内皮细胞下长入毛细血管壁,损坏基膜,并将基膜分开而呈轨状

1、沉积物 2、系膜基质 3、被隔开的基膜 4、系膜细胞及基质

7.新月体性肾小球肾炎或毛细血管外性肾小球肾炎病变肾小球毛细血管壁严重变性坏死,血细胞及大分子纤维蛋白大量漏出,刺激肾小球囊壁层上皮细胞明显增生,因而形成上皮性新月体,进而纤维化形成纤维性新月体,新月体体积增大,将肾小球囊腔填塞,变性坏死的毛细血管袢被挤压于血管极的一侧。上述病变的肾小球必须占全部肾小球50%以上,才称为新月体肾炎,这是与其它类型肾小球疾病伴有少数新月体形成的鉴别点。电镜下可见肾小球基膜严重变性或断裂,并可在基膜不同部位发现电子致密物。荧光检查可见IgG和C3沿毛细血管壁沉积,部分呈线状排列,部分呈颗粒状排列,临床表现呈急进型肾炎。

图4-2-8 新月体性肾小球肾炎模式图 壁层上皮细胞增生形成新月体,肾小囊封闭,毛细血管袢受挤压

1.肾小囊壁层 2.上皮细胞 3.内皮细胞 4.系膜细胞及基质 5.新月体

8.终末期固缩肾病变肾脏的大部分单位萎缩和纤维化,并有大量慢性炎症细胞浸润。终末期固缩肾可由上述各型肾小球肾炎及多种肾小球疾病发展而来,患者主要表现为慢性肾功能衰竭。

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