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聚焦诊治难,鉴别诊断很关键

特发性肺纤维化属于间质性肺疾病的一种,与其他的间质性疾病高度相似,难以辨别,并且由于其预后极差,常被称为不是癌症的癌症。

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常被忽视的疾病特发性肺纤维化

爬楼梯、拎重物、吹肥皂泡……这些平日再简单不过的活动,对某一类患者来说,却可能是极其危险甚至致命的。这种病叫做特发性肺纤维化(简称IPF),是一种不常见却严重的致命性肺部疾病,由于IPF疾病认知率低,早期症状不明显,患者误诊率高,确诊时间晚,有近一半患者在确诊后的2-3年内死亡 ,5年生存率低于30% ,所以常被称作“不是癌症的癌症”。

概念分类仍未统一

“全球每年IPF患病率约(2~29)/10万,呈逐渐增长趋势,估计以每年11%的比例增长。近年来,我国IPF患病发病率也呈现逐步上升的趋势,且死亡率居高不下。目前,在IPF的治疗上,仍然存在诸多难题亟需我们克服。首先,我们对IPF的研究还不够透彻,对其发病机制尚存争议;其次,我们还无法对其做出明确诊断;此外,IPF有效的治疗药物少之又少,可供患者选择的药物相当有限。”在谈及IPF治疗现状时,中国医师协会呼吸分会副会长、中国医科大学呼吸疾病研究所所长康健教授说到。

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种病因不明,慢性进行性纤维化性间质性肺炎,肺部有伤痕化且是永久,病变局限在肺脏,好发于中老年男性人群,肺内部组织壁增厚,最终减少氧气供应造成呼吸短促,主要表现为进行性加重的呼吸困难,伴限制性通气功能障碍和气体交换障碍,导致低氧血症、甚至呼吸衰竭,预后差。

2017年9月16日至24日是IPF世界周,中华医学会全国间质病学组副组长、同济大学附属肺科医院呼吸科主任、呼吸病研究室主任李惠萍教授指出:“目前我国特发性肺纤维化的诊疗现状不容乐观,我们希望通过IPF世界周这个契机,让更多大众了解到这一严重威胁患者生命的呼吸疾病,呼吁社会共同关注IPF患者的生存现状。”

特发常常含有原因不明或与遗传相关的含义。特发性肺纤维化也不例外,它是一种病因和发病机制尚不明确的、慢性进行性纤维化性间质性肺疾病,是间质性肺疾病的典型代表。人们对于间质性肺疾病的认识可以追溯到公元前五世纪,当时即有一些关于弥漫性肺纤维组织增殖性肺疾病的描述。1965年前后,美国病理学家Liebow提出了特发性肺纤维化的概念,而在欧洲,人们更倾向于使用英国Scadding同一时期提出的隐源性致纤维化肺泡炎这一命名。

??中国医科大学呼吸疾病研究所所长康健教授??

其肺组织学和胸部高分辨率CT(HRCT)表现为普通型间质性肺炎(UIP主要的IIPs有6种类型,包括IPF、特发性非特异性间质性肺炎(iNSIP)、呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病(RB-ILD)、脱屑性间质性肺炎(DIP)、隐源性机化性肺炎(COP)、急性间质性肺炎(AIP)。罕见的IIPs有2种类型,包括特发性淋巴细胞性间质性肺炎(iLIP)和特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症(iPPFE)。IPF是主要的特发性间质性肺炎中最为重要的一种类型。

特发性肺纤维化患者:被束缚的生活

遗憾的是,近几十年来,IPF不管是在命名、病理学分类、临床和组织病理学诊断、临床病程,还是疗效反应、预后评估等诸多方面,一直存在着一些有待界定、达成共识、甚至需要重新认识的问题。产生这些问题的主要原因是间质性肺疾病代表着一组病因不明确的异质性疾病,它们的临床表现非常相似,但又缺乏特异性,不能根据临床资料直接做出准确判断。

据了解,特发性肺纤维化是一种严重的致命性肺部疾病,发病原因不明,患病后患者肺组织纤维化,形成永久疤痕,导致肺功能不可逆性持续下降,一旦出现急性加重,患者可能面临生命危险。作为呼吸领域的疑难杂症,其诊断和治疗一直是困扰呼吸科医生的难题。

在临床表现上有时候经常与COPD另一个慢性肺部呼吸疾病混淆,和COPD不同的主要有两方面:一是肺部纤维化是吸气困难而COPD是呼气困难,二是肺部纤维化表现为肺部疤痕而COPD表现主要为肺气肿和慢性支气管炎。

不能爬山,不能做体力活,一爬楼梯就气喘,呼吸急促,常常咳嗽,这些都是61岁的特发性肺纤维化患者戴先生四年来的生活常态。

这些不统一、不确定也同时对临床医生正确认识该病以及针对性药物的研发都产生着不利影响。

3月9日,“维系 深呼吸”开启IPF治疗新“维”度媒体发布会在上海召开,康健教授,中华医学会呼吸病学分会委员兼间质病学组副组长、同济大学附属上海市肺科医院呼吸科主任李惠萍教授,中华医学会呼吸病学分会间质性肺病学组组长、中日医院呼吸与危重症医学科主任代华平教授,勃林格殷格翰大中华区人用药品总经理冯耐德先生出席会议,并围绕IPF的诊断及治疗现状进行了深入探讨。

虽说IPF起因不明,但是也与吸烟和吸入的气体有关。目前特发纤维化患者人群逐渐增大,不完全统计全世界约有500万人患者。且预后不良,中位生存期约为3年。

2013年,家住湖北宜昌的戴先生由于糖尿病住院,在体检中发现患有特发性肺间质纤维化,当地医生告诉戴先生,特发性肺纤维化患者的平均生存期只有3-5年,一旦发生急性加重,病情将快速进展以致死亡。为了寻求一线生机,戴先生从宜昌转诊到了上海肺科医院。这四年的治疗中,戴先生所幸没有发生危及生命的急性加重,但是他的病情仍然在不断恶化,戴先生感到上楼梯越来越困难,每爬两节台阶都要停下来喘几分钟,以至于不得已把家从四楼搬到了二楼。

鉴别诊断是确诊关键

IPF患者5年存活率低于30%

2个药的500万患者人群

特发性肺纤维化患者肺部组织会变厚、变硬、以致出现疤痕,使患者的肺呈蜂巢状,又被形象地称为“蜂窝肺”或“丝瓜筋肺”。IPF患者的肺就像被勒紧一张无形的网,严重束缚了患者的生活,日常简单的活动变得异常辛苦,连吹肥皂泡泡也成了一种奢望。

IPF好发于中老年男性,患者的病理学表现为寻常型间质性肺炎,胸部高分辨率CT有特征性改变。目前,人们认为,吸烟、粉尘接触、病毒感染、胃食管反流等是IPF的危险因素,而家族性IPF的发生可能与端粒酶基因的某些突变有关。

IPF会使肺容积缩小,形成永久性肺纤维化疤痕,导致缺氧并且肺功能不可逆性地持续衰退。由于患者肺部组织呈蜂巢状,被形象地称为“网状肺”或“丝瓜筋肺”。国外有研究表明,近一半患者在确诊后的2-3年内死亡,5年生存率可低于30%,比子宫癌、乳腺癌、结肠癌等大多数癌症的生存率都低,因此又被称为“不是癌症的癌症”。

目前市场上主要是Esbriet and Ofev两个药,都是目标轻-中度患者人群。这两个药物被批准都是根据主要终点用力肺活量FVC的减少。

近一半患者被误诊,死亡率高

做好鉴别诊断是IPF正确诊断的关键。临床上需要根据患者临床表现和高质量的胸部HRCT,部分患者需要结合肺脏病理结果,通过有丰富间质性肺病诊断经验的呼吸科、影像科和病理科医生之间多学科讨论,仔细排除其他各种间质性肺炎,才可获得最为准确的诊断。

由于绝大多数IPF患者临床表现不典型,无法获得及时诊断,漏诊和延误诊断现象普遍,超一半的患者会被误诊为支气管炎、哮喘、慢阻肺、肺气肿等其他疾病。IPF患者从首个症状出现到被明确诊断,通常被延误1至2年。

尽管机制不同一个靶向炎症和纤维化因子TGF-,一个靶向能够阻止纤维化的靶点,几乎同时上市的两个药物都显示相当的疗效FVC平均每年减少100ml,该怎么选择?

特发性肺纤维化多发于50岁以上的老年人 ,并且男性多于女性,像戴先生这样在早期被正确诊断的患者属于少数,绝大多数IPF患者在疾病早期没有典型症状,随着疾病的进展,肺功能逐渐恶化,症状才会显现出来。

IPF需要与其他已知病因的纤维化性间质性肺病鉴别,主要包括:1.职业环境暴露相关的肺纤维化,如慢性过敏性肺泡炎、石棉肺纤维化、尘肺等。2.自身免疫性疾病相关性肺纤维化,如类风湿关节炎肺纤维化、显微镜下多血管炎等。3.药物性或其他化学品所致肺损害,如胺碘酮所致肺纤维化等。4.放射性肺炎。5.家族性肺纤维化等。

“如今,我们对IPF的认识远远不足。人们对IPF的研究还不到100年,这个疾病的面纱只轻轻掀开了一角。不但我们的患者对此了解很少,大多数医务工作者对IPF的了解也不是太深,这严重影响了IPF的早期诊断与防治。”李惠萍教授表示。

安全性?

全国间质病学组委员、上海交通大学附属仁济医院呼吸科主任蒋捍东教授指出: “特发性肺纤维化起病隐匿且病因不明,吸烟、环境暴露、胃食管反流及遗传因素都被认为是患上IPF的危险因素。IPF患者从首次症状出现到被明确诊断,通常被延误1-2年,首诊时有一半的IPF患者会被误诊为慢阻肺、哮喘和充血性心力衰竭或其他肺部疾病。IPF患者一旦患病,肺功能将呈现持续地不可逆地恶化,导致患者呼吸困难,严重威胁患者生命。”

由于IPF并无特殊有效的手段,除了一般的氧疗、呼吸支持、肺康复锻炼,以及新近出现的抗纤维化药物吡非尼酮、尼达尼布,肺移植是终末期IPF患者唯一的希望。因此,对于临床医生尤其是基层呼吸科医生而言,应将可能的病因全部排除后再诊断IPF。

??同济大学附属上海市肺科医院呼吸科主任李惠萍教授??

尽管两个药相关不良反应多为轻度,但长期使用仍会影响生活质量,腹泻湿疹等可以有预防方法。但是根据上市后不良反应监测,有30%服用Pirfenidone的患者因胃肠道不良反应,恶心和食欲不振等而不耐受。这也是给了Nintedanib市场机会。

HRCT扫描,帮助早诊早治

基层的影像科医生也应对IPF的影像资料有基本的判断能力。即使是面对一位即将诊断或已经诊断IPF的患者,临床医生仍不能放弃找寻其他可能的原因,从而为患者提供其他的治疗希望。

此外,除了诊断难,临床研究发现,IPF的疾病进展具有不可预测性,有超过50%的患者在确诊后的2到3年内肺功能快速恶化,在经历一次或几次急性加重后呼吸衰竭或去世。在亚洲,超过40%IPF患者的死亡是由急性加重引起的,急性加重成为了患者死亡的首要原因。

服用方便?

有临床试验表明,即使是早期的IPF患者,如果没有及时接受治疗,也会发生肺功能下降,而抗纤维化治疗可以减少大约50%的肺功能下降。 所以早诊早治对于IPF患者来说至关重要。蒋捍东教授呼吁:“当有比如缺氧、呼吸困难、干咳、气短、体重突然减轻、嘴唇发紫以及杵状指等症状出现时,就应怀疑是IPF疑似患者,应当及早到医院呼吸科就诊。”

如前所述,在临床实践中,越来越多的IPF诊断出现在我们眼前。笔者认为,这一方面是由于空气污染、病毒感染等IPF高危因素加重的影响;另一方面也说明了随着近年来医学界对于IPF的关注度增加,尤其是2016版《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》的发布,使得更多临床医生在诊断时会增加对IPF的考虑。然而,这其中是否存在着过度诊断的可能,需要引起临床医生的深思。

突如其来的急性加重致使死亡率上升,但患者和医生却面临着治疗选择有限的无奈境遇,对延缓病情进展“无计可施”。“全国抗肺纤维化治疗平均不到10%,一般的三级医院10%,比较好的间质病诊疗中心也就25%的患者可以得到治疗,所以我国大量的患者无法得到较好治疗。”李惠萍教授补充道。

Pirfenidone 需要每日三次服药,每次3片;而Nintedanib则只需每日2次服药,每次1片。未满足的临床需求:和所有慢性疾病的治疗目标类似。更有效提高预后和更安全减少不良反应和药物药物相互作用。

关于如何提高呼吸科医生对特发性肺纤维化的诊断能力,李惠萍教授讲到:“首先广大一线医生对IPF要有充分认识,这就需要进行继续教育,专业培训;二是早期应用高分辨率CT并转诊到有间质性肺疾病诊断经验的医院,从而可以减少IPF患者的误诊率。”

急性加重须格外注意

李惠萍教授指出,以往IPF患者主要通过肺部康复运动、氧疗、肺移植及药物治疗等一系列综合治疗手段来延缓疾病进展,然而,长期以来用于治疗IPF的药物选择极少,呼吸科医生只能凭临床经验用药,常见的糖皮质激素、免疫制剂、免疫调节剂等传统药物治疗效果不理想,无法有效控制病情进展。

组合用药的趋势

对于间质性肺病的病因做彻底分析和排除之前,不要排除特发性肺纤维化的可能性。当患者出现杵状指,肺部细湿啰音;高分辨率CT检查出现肺容积缩小,下肺蜂窝影(蜂窝肺);动脉血气检查结果为低氧血症,就应该高度怀疑为IPF。

20世纪90年代初,日本学者Kondoh等首先将IPF患者在临床上出现不明原因的急性呼吸功能恶化定义为特发性肺纤维化急性加重。这被认为是IPF患者死亡的重要原因。

HRCT检查是确诊IPF必要手段

联用在增强疗效的同时还要的是不良反应以及代谢,两药都是肝药酶P450的底物。与相关抑制剂的联用会增加两药的暴露量,还有给药频率也是要注意的。目前已上市的Esbriet 和 Ofev联用的临床试验正在进行 (Roche, NCT02598193; Boehringer Ingelheim, NCT02579 603)。 罗氏还在进行lebrikizumab与Esbriet 联用的试验(Roche, NCT01872689)。

李惠萍教授最后指出:“IPF患者治疗的目的用两句话概括就是‘减轻疾病症状、降低死亡风险’。除了常规的综合治疗手段以外,抗纤维化创新药物的问世,成为了IPF治疗史上的里程碑,通过抑制肺纤维化,减缓特发性肺纤维化疾病的进展。”▲

中华医学会呼吸病学分会间质性肺病学组、中国医师协会呼吸医师分会间质性肺疾病工作委员会在今年7月联合发布《特发性肺纤维化急性加重诊断和治疗中国专家共识》,期望进一步提高国内临床医生,尤其是基层医生对于AE-IPF的认识及诊治水平。

如何才能提高IPF诊治率?

特发肺纤维化管线产品靶点各有不同

共识将AE-IPF定义为IPF患者在短期内出现显著的急性呼吸功能恶化,主要特征为胸部HRCT在原来的普通型间质性肺炎背景上新出现双肺弥漫性磨玻璃影和(或)实变影。诊断标准包括:(1)既往或当前诊断IPF;(2)通常在1个月内发生的呼吸困难急性恶化或进展;(3)胸部HRCT表现为在原来网状阴影或蜂窝影等UIP型表现背景上新出现双肺弥漫性磨玻璃影和(或)实变影;(4)排除心力衰竭或液体负荷过重。

康健教授介绍,IPF虽然病因未明,但吸烟、有害粉尘环境暴露、胃食管反流、遗传因素都是被认为患上IPF的高危因素。且IPF多发于50岁以上的老年人,疾病以隐匿性、进行性的呼吸困难和刺激性干咳为突出症状,伴有杵状指、皮肤发青等体征。

主要目标轻中度患者,但是由于疾病在轻中度时候不被重视,和常被误诊为COPD等,且确诊需要进行肺部阻止活检和胸部CT,不方便和较为昂贵,所以多数患者都是进展到中重度时候才被确诊。而此时药物治疗已不够有效,重度特发纤维化患者市场一直是一个空白的利基市场。

共识指出,感染、胃内容物的微量误吸、胸部及其他外科手术和操作、基础肺功能差、空气污染等是急性加重的危险因素。AE-IPF尚无推荐的共识性治疗措施,可尝试大剂量糖皮质激素治疗,氧疗、呼吸支持等也是重要辅助治疗措施。

其实,在诊断方面,2016年出台的《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》也指出,IPF患者的发病年龄多在中年及以上,男性多于女性。临床上起病隐匿,大多数患者双下肺可闻及吸气末爆裂音;高分辨率CT表现为普通型间质性肺炎型;已进行外科肺活检的患者,根据HRCT和外科肺活检特定的组合进行诊断。

特发肺纤维化晚期管线

由于AE-IPF患者预后非常差近90%的人需要入住ICU治疗。初次发生急性加重后存活的患者,随后半年的病死率后可达90%以上,且无有效治疗措施。因此,预防AE-IPF的发生比任何治疗更有效。

李惠萍教授强调,在提高IPF诊治率方面,还应该提升大众对疾病的认知,普及疾病知识,虽然IPF看似罕见,但其发病率不断上升,危害性远远高于慢性气道性疾病;对于医护人员而言,应当提高医务人员使用高分辨率CT的意识和诊断水平,目前,许多基层医院的医护人员对高分辨率CT的认知不足,因而,提高医生诊断水平也显得尤为重要;与此同时,还应建立区域性间质病诊断中心和转诊机制,一旦意识到患者有可能患有IPF,就转诊到有经验的诊断中心接受早期治疗,尽可能给患者提供早一点的帮助。

FG-3019,是FibroGen开发的靶向CTGF人源单抗,目标是减弱在组织重建和纤维化有重要作用的蛋白CTGF,CTGF位于TGF的上游,还调控着其他促纤维化作用且在患者中高表达。有pifenidone成功的先例,从靶点上来看成功性比较大。

针对IPF可能的病因和诱发因素,预防措施主要包括:预防性注射流感病毒和肺炎疫苗以预防呼吸道感染;采用药物和非药物方法来减少胃食管反流;避免接触空气传播的刺激物和空气污染;在IPF伴急性呼吸衰竭需要机械通气支持的患者,可采用保护性肺通气策略(低潮气量)和无创通气模式;尽可能减少侵入性外科手术或操作;稳定期患者使用抗纤维化制剂并尽量避免使用激素和/或免疫抑制剂等。

“当出现刺激性干咳、活动后气喘、经常感冒、肺部感染、皮肤发青、指甲形状发生变化、食欲不佳、体重减轻等症状,患者应及时到专业的间质病治疗中心就医,目前高分辨率CT检查是确诊IPF的必要手段。如确诊,患者尽早接受治疗,可延缓疾病进展。”李惠萍教授说到。

PromediorsPRM-151是Promedior 开发的靶向穿透素的重组蛋白,PTX-2在损伤的组织中表现活性形式,认为如果能抑制PTX-2,则可以预防和反转纤维化,不仅在肺纤维化,还包括肝纤维化。算是另辟炎症蹊径,寻找了纤维化新的生物标记物。

创新靶向药显著延缓IPF疾病进程

Lebrikizumab是罗氏开发的靶向IL-13的人源单抗。IL-13即与TGF-1一样在特发纤维化患者中高表达有促纤维化作用,且还可以独立于TGF-1刺激胶原沉着和成肌纤维细胞。机制上来看作用更广了,但是这并不是IL-13抗体首次在特发纤维化患者中尝试,dectrekumab Novartis和tralokinumab Astra Zeneca都因达不到有效性放弃特发纤维化的开发了。

在代华平教授看来,提高抗纤维化治疗药物的使用率,也可帮助IPF患者减缓肺功能下降从而延缓疾病进程、减少急性加重的风险,同时减少因急性加重而就医及住院的次数,减轻家庭和社会的经济负担。

SAR-156597 是赛诺菲研发的靶向IL-4和IL-13的双抗。两个细胞因子都能激活STAT6的炎症通路,且对纤维化也有重要作用。如果抑制IL-13能在特发肺纤维化中证明成功的话,这个双抗也才有可能显示1+11。

??中日医院呼吸与危重症医学科主任代华平教授??

BG-00011 是 Stromedix研发的靶向V6整合素的单抗。肺特意性表达的V6整合素通常在肺泡上皮细胞中表达很少,但当肺损伤和肺纤维化后表达量增加,激起TGF-区域性表达和肺纤维化。与其他TGF-抑制剂相比增加了肺特异性,能减少胃肠道不良反应。

据悉,目前,国内抗肺纤维化创新药物只有罗氏的吡非尼酮以及勃林格殷格翰的尼达尼布。尼达尼布是全球首个治疗特发性肺纤维化的创新靶向药物,2014年10月,由勃林格殷格翰自主研发的抗肺纤维化创新靶向药维加特获得FDA的批准,并于2017年被我国食品药品监督管理总局药品审评中心纳入优先审评品种名单,而从提交注册申请到获得批准仅用了6个月。目前已在我国正式进入临床应用,最近还被纳入浙江省大病医保目录。

BMS-986020是BMS研发的 lysophosphatidic acid溶血磷脂酸 (LPA)受体拮抗剂。 LPA受体在损伤进展到纤维化,不止是特发肺纤维化中很关键,而在小鼠模型中当敲除LPA1受体,能有效的阻止纤维化的进展。

“尼达尼布是一种针对IPF研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂),具有抗纤维化和抗炎活性。同时,通过阻断纤维化进程中信号转导通路的生长因子受体发挥作用,主要作用在血小板源性生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体和血管内皮生长因子受体三个靶点上,抑制成纤维细胞的增殖、迁移和转化,从而发挥抗纤维化作用。研究显示,尼达尼布延缓IPF患者用力肺活量下降达50%,可以显著减缓疾病进展。同时,尼达尼布还可使IPF急性加重发生风险显著降低47%。”代华平教授表示。

MN-001(Tipelukast)是MediciNova研发的Leukotriene白三烯受体拮抗剂,这一靶点已在哮喘中显示出有效性和广泛安全性,是在特发肺纤维化中的首次尝试。与其他产品不同的是MN-001 (Tipelukast)患者人群是中重度患者。

如今,尼达尼布已在包括美国和欧盟在内的60多个国家和地区被批准用于治疗特发性肺纤维化并积累了32000个患者-年的经验。据相关数据显示,全球IPF市场2025年将达到32亿美元,尼达尼布2017年上半年全球销售额4.29亿欧元,是当年表现最好的药物之一。

研发合作为主

冯耐德先生表示:“为了给中国IPF患者带来更多的药物选择,勃林格殷格翰一直致力于研发更多的创新药物,并把它们带入中国。维加特,此次在中国的获批上市,不仅为中国呼吸科医生和和IPF患者提供了全新的治疗选择,同时也将开辟中国治疗IPF的新格局,从而治疗更多的IPF患者。”

合作和卖项目也是不少大公司想涉足这一诱人市场的快速方法,不少小型制药公司在这IPF研发更活跃。IPF市场的主要竞争者罗氏也是当年靠收购买来进入IPF的市场机会。当年Esbriet的开发者InterMune在其上市后成为香馍馍,最终在2014年8月以83亿美元买下;2016年6月默克也通过与Afferent Pharmaceuticals签订限定协议,通过基因泰克买下Afferent所有发行股份,主要为获得管线包括特发纤维化药物AF-219。

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