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下一个大事件,基因检测技术加速走向临床

近年来,基因检测技术为人类抗击癌症提供了有力辅助。随着基因检测技术的普及,癌症发病的高危人群有机会提前获悉患癌风险,能够尽早加以预防与干预,更有助于提升未来的生活品质。

医学史上有一些改变疾病治疗范式的大事件,比如外科手术的发明、抗生素的发现,而下一个大事件可能是正在成熟的基因治疗。

中国化工仪器网 行业动态】FDA也创造了历史,批准了美国个基因治疗:诺华的Kymriah,适用于治疗患晚期白血病的儿童。FDA很快又批准了吉利德旗下Kite Pharma的Yescarta,它适用于一种成人淋巴瘤。这些疗法从人体中提取出T细胞,对其进行遗传改造,使其对抗患者的特定癌症。 Evelyn Villareal出生时患有1型脊肌萎缩症,这是一种遗传病,患病的婴儿会逐渐瘫痪。诊断结果让她的父母心碎不已,因为他们的个女儿也被这种疾病夺去了生命,当时她只有15个月大。大多数患病的儿童活不过两岁。 不过这一次,这个家庭发现了一种临床试验。八周时,Evelyn接受了一种实验性治疗,具体方案是让携带健康基因的病毒穿过血脑屏障,提供一种关键的缺失蛋白。试验获得了惊人的成功:所有15个婴儿都取得了良好的反应,Evelyn现在已经三岁了。 SMA1并不是个例。经过20年的紧张工作,我们突然发现一系列的基因治疗都取得了成功。Spark Therapeutics公司的Luxturna有望成为个被批准用于遗传性失明的药物。另一种针对大疱性表皮松解的实验性治疗也在开发当中。这些患病的孩子常被称为“蝴蝶儿童”,因为他们的皮肤如蝴蝶翅膀一般脆弱。 对抗癌症 癌症是一种遗传病,所以基因组测序可以在癌症诊断和治疗中发挥重大作用。Foundation Medicine的综合性实体瘤遗传检测FoundationOne CDx™近日获得了美国食品药物管理局的批准,这一事件具有里程碑式的意义。 利用新一代测序,这种检测寻找324个基因中与黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌以及非小细胞肺癌相关的变异。肿瘤医生根据检测的结果,将每位患者与获批的靶向疗法、免疫疗法或临床试验相匹配。 这一成功案例并不是孤证。今年,美国FDA简化了肿瘤分析检测的批准程序。更多产品即将获批。 FDA也创造了历史,批准了美国个基因治疗:诺华的Kymriah,适用于治疗患晚期白血病的儿童。FDA很快又批准了吉利德旗下Kite Pharma的Yescarta,它适用于一种成人淋巴瘤。这些疗法从人体中提取出T细胞,对其进行遗传改造,使其对抗患者的特定癌症。 默克的免疫治疗药物Keytruda则是另一个监管上的里程碑,它是个获批的癌症治疗药物,适用于带特定基因组生物标记的实体瘤,而无论其在身体中的何处。 基因编辑的进展 作为近年来激动人心的发现之一,CRISPR-Cas9基因编辑能够确保稳定的食物供应,让生物燃料更经济,并治愈许多遗传病。此外,一种新的CRISPR变体Cas13让研究人员能够编辑RNA,而不仅仅是DNA,这打开了许多治疗应用的大门。 2017年,一名患者接受了一种意在编辑体内细胞DNA的疗法,该临床试验利用基因编辑工具来治疗亨特综合征,这是一种遗传代谢疾病,可导致严重残疾。 另外,研究人员还利用CRISPR来校正胚胎的遗传性疾病。研究小组修复了MYBPC3基因中的突变,这些突变可能导致心源性猝死及其他心血管疾病。如今,我们拥有了工具,有望消除亨廷顿舞蹈症、囊性纤维化及其他遗传病。不过,生殖系的编辑也引发了伦理问题。研究需要开展下去,而法律、监管和伦理的讨论也必须跟进。 患者权益的改善 基因组测序已经推动了医疗保健的各种进步,但如果患者享受不到,便毫无意义。今年,医疗在付费者接纳方面迈出了重要的一步。 FoundationOne Cdx实体瘤检测除了获得FDA的监管批准,还获得了美国联邦医疗保险的初步覆盖,这意味着容易患癌症的老年患者将有更多的机会使用这种检测。 其他付费者也正参与其中。11月,美国大的私营保险公司联合健康保险(United Healthcare)开始报销罕见病患儿的全外显子组测序。 更多的群体基因组学 全世界的多个国家在群体基因组学上继续取得进展,希望更好地了解遗传学与疾病之间的关联。丹麦和印度也加入英国、美国、中国、卡塔尔、沙特阿拉伯、土耳其和爱沙尼亚的行列,开展群体基因组学计划。截至本月,全球也是大的群体基因组学行动Genomics England的十万人基因组计划已经对癌症或罕见遗传病患者的41,000多个基因组进行了测序。英国国民保健署正准备将全基因组测序作为某些罕见病和癌症患者的常规诊断检测。 同时,法国也指定了2个测序点,而终将有12个测序点分布在该国的大学医院,作为法国2025年基因组医疗计划的一部分。该计划旨在将基因组医疗整合到法国的临床保健行动中,其目标是在2020年之前,每年对23.5万个基因组进行测序。 在美国,国立卫生研究院的All of Us研究计划开始招募参与者,而美国退伍军人事务部也签订了一份合同,对百万退伍军人计划的首批34,000个基因组进行测序。终,All of Us和MVP计划将分别收集超过百万名美国人的健康数据,包括基因组信息。 基因组学无处不在 2017年,基因组学生态系统以多种方式扩大,包括直接面向消费者的市场。Helix推出了在线消费者市场,提供基于DNA的产品。23andMe的客户超过了200万。单就今年来看,AncestryDNA的客户就翻了一番,超过600万,也创造出世界上大的DNA数据库。 这一势头将逐步强劲,而周密的监管将起到重要作用。FDA宣布,它正在简化消费者检测公司的审查程序。 以基因组学为重点的创业公司也呈爆炸式增长,包括Illumina加速器资助的那些。例如,Checkerspot正利用先进的生物技术和化学来设计高性能的材料,而Mantra Bio正利用外泌体这种天然存在的细胞结构来输送新一代的靶向治疗药物。 临床基因组学 研究人员和临床医生正为充分利用基因组学而另辟蹊径。基因组测序技术让新境界触手可及:更大规模的研究,以全基因组而不是外显子组为对象的更广范围应用,以及超深度测序。这将让“大海捞针”的应用成为现实,比如开展深度的肿瘤分析,或通过一滴血来寻找单个癌症分子。 麻省理工学院和哈佛大学旗下Broad研究所的研究人员表明,他们能够检测患者血液中几乎90%的肿瘤遗传特征,而Illumina子公司Grail也推进了其液体活检项目。 Illumina的NovaSeq架构也支持这些及其他方面的工作,而这种技术才刚刚开始在患者中发挥作用。 保健革命的潜力是惊人的。目前,只有少数实体瘤得到了测序。科学家已经开始揭示ApoE4基因变异如何增加阿茨海默病的风险。同时,人类细胞图谱(Human Cell Atlas)计划正在绘制人体中全部37万亿个细胞。通过描绘和定义健康与疾病的细胞基础,这项大胆的举措将影响生物学和医学的方方面面。 测序有望彻底改变癌症、未确诊的罕见遗传病及进行性疾病的治疗方式。对于Evelyn等孩子来说,生活从此变得不同,他们如今也有机会过上健康长寿的生活。而作为Illumina的一份子,我们很荣幸能够推动这些进步,让全世界的广大民众受益。 编辑点评 基因组是指细胞内所有遗传信息,这种遗传信息以核苷酸序列形式存储。细胞或生物体中,一套完整单体的遗传物质的总和即为基因组。人类基因组是全人类的共同财富。国内外专家普遍认为,基因组序列图在分子层面上为人类提供了一份生命“说明书”,不仅奠定了人类认识自我的基石,推动了生命与医学科学的革命性进展,而且为全人类的健康带来了福音。 (原标题:2017: 基因组学的突破之年)

在新一代基因编辑工作尤其是CRISPR(成簇的、规律间隔的短回文重复序列)推动下,新型基因治疗正呈现加速迈向临床趋势,生物医学步入新的发展阶段,多数受访专家认为,我国在相关技术应用方面发展迅速、优势明显,未来可加强原创技术研究和系统科学布局。

经过三十年的反复挫折,基因治疗终于迎来了曙光:在刚刚过去的2017年,美国FDA首次批准了两种针对血液疾病的CAR-T细胞免疫疗法和一种针对眼科遗传病的疗法Luxturna。

基因编辑在多个领域应用潜力大

不久的将来,更多的基因治疗方法将从实验室走向临床,掀起一场新的医学革命,这两天在如火如荼的JP 摩根健康产业大会上,有诸多医疗公司在基因治疗领域跃跃欲试。

中国科学院遗传与发育生物学研究所博士、壹基因创始人王军一告诉记者,基因检测是指取被检测者的血液、口腔粘膜细胞,经提取和扩增其基因信息后,通过基因芯片等技术,对被检测者细胞中的DNA分子的基因信息进行检测,并从中分析出包括疾病风险、用药安全、营养代谢等方面的信息。通过基因检测,可以预知高发疾病患病风险,检测是否携带先天性遗传疾病基因,能帮助肿瘤患者进行个性个体化医疗。

1月11日,美国《科学》杂志刊登了该领域6位知名科学家的联名文章“Gene therapy comes of age”,系统地回顾了基因疗法的发展史,并展望了基因疗法的未来。

首先,基因编辑可治疗遗传病,尤其是单基因遗传病。据估计,大概有上百个疾病由单基因突变引起,其中多数属于遗传病。要从根本上解决问题,有时只能通过基因编辑彻底求证治病基因。目前,CRISPR技术已被应用于治疗血友病、地中海贫血等多种遗传性疾病的细胞研究或动物研究。

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二是与免疫疗法结合治疗癌症,短期内有望进入临床应用。免疫疗法有许多种形式,其中一些使用经过特定改造的免疫细胞,这些免疫细胞被注入病人体内杀死癌细胞,因此也被称为活着的药物。

► 基因治疗先驱西奥多·弗里德曼,图片来自ucsd.edu

中国科学家已经开展CRISPR人体肺癌治疗试验。7月,美国食品和药物管理局专家委员会一致建议,批准瑞士诺华公司的一种CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)疗法,为美国批准首个基因疗法铺平了道路。

早在45年前,基因治疗先驱西奥多·弗里德曼就提出单基因遗传病可通过给病人提供正确的基因来治疗。从原理上来说,基于蛋白的疗法需要反复给药,而如果可修复病人的错误基因或直接提供正确的基因,那么单次治疗就有可能产生持续的治疗效果。

三是用于治疗艾滋病。全球有多家实验室正在从事基因编辑治疗艾滋病研究。比如,美国天普大学科学家胡文辉领衔的研究团队最近发表报告说,他们利用CRISPR技术有效剔除了一种人源化小鼠多个器官组织中的人类艾滋病病毒。这意味着编辑抗艾朝着开展人类临床试验方向迈出一大步。

随着基因领域基础研究的进展,从1990年代早期开始,基因治疗开始进入临床实验。然而,临床实验的结果不断重复着“乐观-失望”的循环,不是没有带来预期的疗效,就是带来严重的副作用。1996年,美国国立卫生研究院的顾问委员会总结认为,人类对基因疗法背后的各种基础机制研究还不透彻,并号召研究人员将目光放回实验室和基础研究。

四是成功实施一种器官移植、为解决全球移植器官严重匮乏带来希望。美国哈佛大学乔治彻奇及其中国学生杨璐菡最近发表报告说,借助CRISPR工具,他们培育出了世界上首批不带内源性逆转录病毒的小猪,成功解决异种器官移植中潜在的异种病毒传播风险问题。

经过近三十年的努力,科学家在基础研究方面取得了长足的进步。特别是新的基因载体、新的基因编辑技术以及在细胞生物学和免疫学领域取得的进展,为基因治疗的安全性和有效性提供了理论和工具支持。这些进步使得近十年来基因治疗的临床实验取得了很多突破性的进展。

此外,CRISPR还被用来寻找和确认新的药物靶点。专家们认为,这项技术会成为现代农业科技中作物育种等的一个重要工具。

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相关问题引发全球科学家讨论

► CAR-T治疗简史,图片来自sciencemag.org

基因编辑发展速度之快远超出人们想象,相关的一些问题亦引发全球科学家讨论。

基因治疗目前有几种形式:第一种是将正确的基因导入细胞来替代错误的突变基因;第二种是直接修复错误的基因,也就是常说的基因编辑;第三种是在体外通过基因技术修改细胞,然后把修改的细胞放回人体发挥作用,比如激活人体的免疫系统。

怎样确保这种新技术安全使用。基因编辑可能会带来意想不到的问题。CRISPR发明人之一、华人科学家张锋团队近日发表研究报告说,不同个体间存在巨大的遗传突变,这些变异可能会影响CRISPR的精确编辑。在今年早些时候美国朱诺治疗公司就曾发生受试患者脑水肿死亡事件。

对于第一种方式,首先需要一种载体把基因带到细胞中,最常见的方法就是利用经过改造后无法增殖的病毒。这是因为病毒天生有将基因序列整合到宿主基因组中的能力。目前有两大类病毒载体最为常用,一类是逆转录病毒载体,一类是腺相关病毒载体(Adeno-associated viral vectors)。早期的逆转录病毒载体多使用γ-逆转录病毒和C类逆转录病毒,后来科学家又开发出慢病毒和泡沫病毒载体。这些病毒不但能感染非分裂的细胞,而且能携带更大片段的基因。

怎样正确看待相关伦理问题。学术界对争议较大的人类胚胎基因编辑逐渐达成共识,认为应允许开展相关基础研究,但不得扩展到生殖领域临床应用。未来,在严格监管条件下可批准早期胚胎基因编辑临床试验,但只限于防治严重病症。美国最近完成首次人类胚胎编辑研究,成功解决了编辑脱靶和胚胎嵌合这两个基因编辑应用难题。

通过遗传改造,比如去除增强子等方式,这些病毒被改造得更为温和,从而大大降低了遗传毒性。而腺相关病毒载体不易整合到宿主基因组,因而更加安全,特别是其对神经细胞的感染效率较高,所以成为了神经系统、眼科遗传病等首选的基因载体。

怎样适当监管并引导负责任而积极发展。在基因编辑研究和临床试验方面,各国都没有现成监管经验。今年1月,美国食药监局曾公布一份监管草案,计划把基因编辑分为三个类别监管。一是人类医学产品,主要是不可遗传的体细胞基因治疗;二是基因编辑植物衍生食品,主要考虑可能带来的额外风险;三是基因编辑动物衍生食品,基因编辑动物将接受类似新药的严格监管。

相对于外源导入基因,直接修复突变的基因无疑是更安全的选择。通过切割需要修改的基因片段,然后利用细胞自身的DNA修复机制,科学家可以按照需要改变细胞原有的DNA序列,这也就是基因编辑技术。早期科学家使用锌指核酸酶来改造DNA,但这种技术针对不同的序列需要设计不同的酶,需要极强的专业技能和繁琐的遗传操作,因而很难普及使用。2009年科学家开发了转录激活子样效应因子核酸酶技术,大大降低了基因编辑的门槛。随后该领域的发展超出了大家的预期,短短3年后,科学家又从微生物的免疫系统中受到启发,开发了CRISPR编辑系统,使得基因编辑技术真正得以普及。对于基因治疗来说,基因编辑技术还有安全性和效率等问题尚待解决,但这个领域的飞速发展让生物医学界对其充满了信心。

我国研究进展受关注

我们把经过基因改造的细胞导入人体发挥作用,是第三种形式的基因治疗,目前以嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法技术为代表。这种技术是把患者的T细胞从血液中分离出来,并用慢病毒把设计好的抗原受体基因整合到T细胞的基因序列,经过扩增后注射回患者体内从而激活机体免疫系统对这种抗原的反应。

在CRISPR应用方面,中国创造了多个第一,包括第一个人类胚胎编辑、第一个治疗癌症的人体临床试验、第一个基因编辑克隆狗、第一对基因编辑猴等。从有关基因编辑的论文与专利数量看,中国属于国际前列。

刚刚过去的2017年,美国FDA正式批准了两种CAR-T疗法,分别是Novartis的Kymriah和Kite 制药的Yescarta,分别用于治疗难治或复发性急性淋巴细胞白血病以及复发性或难治侵袭性非霍奇金淋巴瘤。在临床实验中,这两种药物取得了让人惊异的效果,也让医学界对这种疗法充满了期待。

美国首次人类胚胎基因编辑研究的共同第一作者、索尔克生物研究所华人研究员吴军认为,中国基因编辑研究起步比较晚,但发展可谓突飞猛进,应用方面是中国的优势,有待进一步开发更有效、更安全的新技术并将其应用于创新型领域。

摩根大通医疗健康年会(J.P. Morgan Healthcare Conference)刚过,业内就迎来了一条重磅好消息。阿斯利康宣布,美国FDA扩大了Lynparza的使用范围,治疗具有或疑似具有种系BRCA突变、人类表皮生长因子受体2阴性、并曾接受过化疗的转移性乳腺癌患者,这些患者曾接受过化疗。如果患者的激素受体为阳性,则应事先接受内分泌治疗,或被认为不适合进行内分泌治疗。

张锋团队成员、CRISPR专利共享者丛乐也说,中国在植物领域的CRISPR应用走在世界前列,但在核心技术创新和疾病治疗方面还有进一步加强的空间。

值得一提的是,这是首个获批用于治疗乳腺癌的PARP抑制剂,也是首个获批治疗具有BRCA基因突变的转移性乳腺癌患者的药物。

此外,一些专家建议,中国基因编辑技术的研究和应用在系统科学布局以及相关的伦理学、监督管理和法律法规方面还需要进一步加强。

乳腺癌是美国最常见的癌症形式。据美国国家癌症研究所估计,今年约有252710名女性被诊断为乳腺癌,其中40610人将死于该病。大约20%-25%的遗传性乳腺癌患者和5%-10%的任何类型的乳腺癌患者都有BRCA突变。BRCA基因参与修复受损的DNA,防止肿瘤发展。然而,这些基因的突变可能导致包括乳腺癌在内的某些癌症。这些患者需要一款针对性的药物。

9月6日,由中国妇女发展基金会主办,阿斯利康中国、燃石医学支持的检爱遇见未知的自己BRCA卵巢癌慈善关爱项目(以下称检爱项目)患者关爱活动在湖南省肿瘤医院召开。

Lynparza就是这样一款药物。作为一款PARP抑制剂,它可以进一步阻断参与修复受损DNA的PARP酶,使具有受损BRCA基因的癌细胞内的DNA突变积重难返,从而导致细胞死亡,减缓或阻止肿瘤生长。Lynparza在2014年首次被FDA批准用于治疗某些卵巢癌患者。

据中国妇女发展基金会健康项目办主任朱宝明介绍,为增强全社会对卵巢癌的关注,提升卵巢癌患者及高危人群对BRCA基因检测的认识,提高我国女性的健康水平,项目与全国20家顶级医院合作,免费为1000名上皮性卵巢癌患者提供BRCA基因的二代基因检测。

Lynparza用于治疗乳腺癌的安全性和有效性在包含302位HER2阴性、伴有gBRCAm的转移性乳腺癌患者的随机临床试验中得到证实。该试验测量了治疗后肿瘤没有显着增长的时间。Lynparza组患者的中位PFS为7个月,而化疗组患者的中位PFS为4.2个月。疾病进展或死亡风险降低了42%(HR=0.58; 95%CI: 0.43-0.80; P=0.0009)。Lynparza组患者的客观缓解率为52%,相当于化疗组患者的两倍。此外,Lynparza组患者的完全缓解率为7.8%,化疗组为1.5%。

湖南省肿瘤医院副院长王静介绍,卵巢癌具有高死亡率,高复发率的特点,是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤。我国卵巢癌死亡率居妇科恶性肿瘤之首,且呈上升趋势。作为项目指定医院之一,湖南省肿瘤医院将招募50名上皮性卵巢癌患者加入该项目。

“这类药物已被用于治疗BRCA突变的晚期卵巢癌,现在又显示出治疗某些类型的BRCA突变的乳腺癌的功效,”FDA药物评估和研究中心血液学和肿瘤学产品办公室代理主任兼FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士说:“这项批准证明了目前开发针对癌症潜在遗传原因的药物的范例,这通常跨越多种癌症类型。”

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▲Richard Pazdur博士认为这款新药的获批是精准肿瘤新药开发的典型

默沙东研究实验室首席医学官、高级副总裁兼全球临床开发主管Roy Baynes博士表示:“这项对Lynparza的扩大批准代表了对带有BRCA突变、HER2阴性的转移性乳腺癌患者的一个重要进步。此外,这一批准进一步推动了我们与阿斯利康在开发癌症治疗方面的重要合作。”

宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心的BRCA Basser研究中心执行主任兼OlympiAD试验领导人的Susan M. Domchek博士表示:“诊断为BRCA突变相关转移性乳腺癌的患者通常比其它乳腺癌患者要年轻,且她们的疾病通常更具侵袭性、更加难治。虽然目前还没有治愈转移性乳腺癌的方法,但是今天的批准提供了一个新的有针对性的选择,可能有助于延缓这些患者的疾病进展。”

2017年是基因治疗正式走向临床的开始,可以看做基因治疗的元年。从今年开始,基因治疗将迎来更多的商业开发和临床实验。基因治疗可能是迄今为止人类开发的最复杂的“药物”,也有希望解决一些至今让医学界束手无策的疾病。

从过去三十年的经验和教训中,我们不难发现,基础研究的深度很大程度上决定了临床应用的成败。在大规模开展临床实验的时候,我们也不能忘记把目光重新放回基础研究。

相对于历史上的其它治疗方式,基因治疗还涉及伦理问题,特别是基因编辑可能被用于非治疗领域,引发了学界的担忧。基因治疗技术在进步的同时,也需要政策的跟进,以保证这种革命性的技术不被滥用。

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