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钩端螺旋体病,移植排斥反应

钩端螺旋体病是由钩端螺旋体引起的一种急性传染病。此病几遍及世界各大洲,尤以热带和亚热带为着。我国已有28个省、市、自治区发现本病,并以盛产水稻的中南、西南、华东等地区流行较重。发病季节主要集中在夏秋水稻收割期间,常以8~9月为高峰,青壮年农民发病率较高。在气温较高的地区,终年可见其散发病例。

自身免病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。自从Donath 与Landsteiner提出此概念以来,许多疾病相继被列为自身免疫性疾病,值得提出的是,自身抗体的存在与自身免疫性疾病并非两个等同的概念,自身抗体可存在于无自身免疫性疾病的正常人特别是老年人,如抗甲状腺球蛋白、甲状腺上皮细胞、胃壁细胞、细胞核DNA抗体等。有时,受损或抗原性发生变化的组织可激发自身抗体的产生,如心肌缺血时,坏死的心肌可导致抗心肌自身抗体形成,但此抗本并无致病作用,是一种继发性免疫反应。因此,要确定自身免疫性疾病的存在一般需要根据:①有自身免疫反应的存在,②排除继发性免疫反应之可能,③排除其他病因的存在。

大动脉炎是指主动脉及其大分支的炎症。主动脉炎包括梅毒性主动脉炎、高安动脉炎、风湿性主动脉炎及类风湿性主动脉炎,其原因有所不同,但其病理变化,无论肉眼观或组织学变化,均非特异性,且都颇为相似,因此不能简单地从肉眼变化及组织学来确定病因。

在同种异体组织、器官移植时,受者的免疫系统常对移植物产生排异反应,这是一个十分复杂的免疫学现象,涉及细胞和抗体介导的多种免疫损伤机制,都是针对移植物中的人类主要组织兼容抗原HLA(human leucocyte antigen) 的反应,供者与受者HLA的差异程度决定了排异反应的轻或重。除单卵双生外,二个个体具有完全相同的HLA系统的组织配型几乎是不存在的,但选择供者与受者配型尽可能地接近,是异体组织器官移植成功的关键。

钩端螺旋体属密螺旋体,一般长6~10μm,宽0.1~0.2μm,有12~18个螺旋,其一端或两端常弯曲成钩

一、自身免疫性疾病的发病机制

梅毒性主动脉炎

HLA系统是目前人类已知的最复杂的基因群—HLA复合体,或称MHC基因的编码产物。HLA复合体位于第六对染色体的短臂,是免疫遗传的调控中心。每个基因位点存在多种等位基因,导致HLA系统的高度多态性。HLA复合体的基因位点,从功能角度可分为三类。第一类:包含基因位点HLA-A·B·C,所有真核细胞均具有Ⅰ类基因位点。第二类即HLA-D位点,主要见于抗原递呈细胞、B细胞及T辅助细胞,此外,血管内皮细胞、纤维母细胞及肾小管上皮细胞等如果受到淋巴因子IFN-γ的诱导,亦可表达Ⅱ类抗原。第三类则属于编码补体C2、C4和B因子的基因位点。HLA分子的主要生理作用是将抗原递呈给T细胞,因而无论对诱导体液及细胞免疫反应均起重要作用。已知调控免疫反应的Ir(immune response)基因亦位于HLA-D区,所以Ⅱ类抗原的基因亦具有Ir基因的功能,调控免疫反应的幅度。因而可以认为与HLA直接相关的免疫病理现象是:移植排斥反应、对疾病的反应过度或反应不足。

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自身免疫病的确切发病机制不明,可能与下列因素有关:

梅毒是由梅毒螺旋体引起的一种性病。梅毒性主动脉炎见于第三期梅毒,往往在原发感染后十余年才出现。病变特点是主动脉滋养血管周围有淋巴细胞、浆细胞和单核细胞浸润。中膜有粟粒状树胶样肿形成,并可见灶状坏死及弹力板破坏。晚期形成多数小瘢痕。内膜则见高度纤维化。肉眼观,主动脉内膜表面呈典型的树皮样外观。

一、排斥反应的机制

方法可以从脑脊液,尿,血查出钩端螺旋体DNA,达到特异、敏感、快速诊断、并可区分类型。

1.免疫耐受的丢失 对特异性抗原不产生免疫应答的状态称免疫耐受。通常机体对自身抗原是耐受的,下列情况可导致失耐受:

高安动脉炎

移植排斥反应过程很复杂,既有细胞介导的又有的抗体介导的免疫反应参与作用。

鼠类和猪是本病的主要传染源。农业劳动者,接触污染的田水,钩端螺旋体常经皮肤进入人体,引起本病的流行。在洪水泛滥或大雨后,也可有本病的流行,主要是猪的含菌排泄物污染水源所致。此外,污染的水或食物亦可经消化道粘膜引起感染;在患本病的孕妇,钩端螺旋体还可经过胎盘使胎儿受染。

抗原性质变异:机体对于原本耐受的自身抗原,由于物理、化学药物、微生物等因素的是影响而发生变性、降解,暴露了新的抗原决定簇。例如变性的γ-球蛋白因暴露新的抗原决定簇而获得抗原性,从而诱发自身抗体。或通过修饰原本耐受抗原的截体部分,从而回避了TH细胞的耐受,导致免疫应答。这是由于大部分的自身抗原属于一种半抗原和载体的复合体,其中B细胞识别的是半抗原的决定簇,T细胞识别的是载体的决定簇,引起免疫应答时二种信号缺一不可,而一般机体对自身抗原的耐受性往往只是限于T细胞,如载体的抗原决定簇经过修饰,即可为T细胞识别,而具有对该抗原发生反应潜能的B细胞一旦获得TH的信号,就会分化、增殖,产生大量自身抗体。

高安动脉炎亦称特发性主动脉炎、无脉症,多见于东方国家,但世界各地均有发生。在我国,以东北,特别是黑龙江省较为常见。本病多见于青年人,女性多于男性,临床上,依受累血管部位而表现相应症状,并有关节炎、发热、贫血、血沉加速和体重减轻等。

1.T细胞介导的排斥反应 在人体和实验性组织、器官移植中证实,T细胞介导的迟发性超敏反应与细胞毒作用对移植物的排斥起着重要的作用。移植物中供体的淋巴细胞、树突细胞等具有丰富的HLA-Ⅰ、Ⅱ抗原,是主要的致敏原,它们一旦被受体的淋巴细胞识别,即可引起以下系列变化。

由于钩端螺旋体菌型、毒力大小和侵入人体数量的不同,以及人体免疫力和反应性的强弱,病理改变和临床表现的轻重及类型亦有很大差异。依疾病的发展过程及其发病机制其病程可概括为三个阶段。

交叉免疫反应:与机体某些组织抗原成分相同的外来抗原称为共同抗原。由共同抗原刺激机体产生的共同抗体,可与有关组织发生交叉免疫反应,引起免疫损伤。例如A组B型溶血性链球菌细胞壁的M蛋白与人体心肌纤维的肌膜有共同抗原,链球菌感染后,抗链球菌抗体可与心肌纤维发生交叉反应,引起损害,导致风湿性心肌炎。

尚未明了。由于本病主要侵犯大动脉,中膜弹性纤维断裂消失,结缔组织发生粘液变性及纤维素样坏死。有的学者认为本病属胶原病范畴。据报道,患者血清中存在抗主动脉抗体,所以认为本病是一种自身免疫性疾病。

CD8+细胞毒性T细胞前细胞:前细胞具有HLA-I受体,与HLA-i 抗原结合后可引起分化,成为成熟的CTL,溶解移植组织。

1.早期此期约相当于起病后的1~3天,为钩端螺旋体侵入人体后,经淋巴道和小血管进入血循环和组织内大量繁殖并产生毒素所致。病理形态改变比较轻微,而功能改变较为显著。主要是全身感染中毒性微血管功能改变及肺、肝、肾、心、中枢神经系统等急性功能障碍。临床表现为早期中毒症候群,如畏寒、发热、乏力、头痛、躯干痛、结膜充血、腓肠肌压痛,表浅淋巴结肿大、皮疹和鼻衄等。

2.免疫反应调节异常 TH细胞和T抑制细胞对自身反应性B细胞的调控作用十分重要,当Ts细胞功能过低或TH细胞功能过度时,则可有多量自身抗体形成。已知在NZB/WF1小鼠中随着鼠龄的增长Ts细胞明显减少,由于Ts细胞功能的过早降低,出现过量自身抗体,诱发与人类系统性红斑狼疮类似的自身免疫性疾病。

病变分布范围较广,可累及整个主动脉及其大分支,包括冠状动脉、锁骨下动脉、颈总动脉、无名动脉、肾动脉、腹腔动脉及肠系膜上动脉。肉眼观,被累主动脉管壁明显增厚、变硬。内膜表面凹凸不平,重者有多数斑块隆起,其间为纵行或星状皱纹。受累大支管腔明显狭窄,甚至被纤维组织完全阻塞。

CD4+T辅助细胞:TH细胞能识别HLA-Ⅱ抗原并与之发生作用引起移植物中抗原递呈细胞释放白细胞介素I,后者可促进TH细胞增生和释放IL-2,而IL-2可进而促进TH细胞增生并为CTL细胞的分化提供辅助信号。除了IL-2之外,TH细胞还能产生IL-4、IL-5、促进B细胞分化并产生抗移植物的抗体,参与移植排斥。此外与迟发变态反应相拌随的血管损害、组织缺血及巨噬细胞介导的破坏作用,也是移植物毁损的重要机制。

2.中期此期多发生于起病后第3~10天。在败血症继续发展的基础上,钩端螺旋体及其毒素进一步引起不同程度的器官损害,造成临床上不同的病型。如无明显器官损害,临床上表现为流感伤寒型;如有明显器官损害,则根据受损器官及其严重程度,分别表现为肺出血型、黄疸出血型、肾功能衰竭型和脑膜炎型等。各型间有时可有一定重叠。

3.遗传因素 自身免疫病与遗传因素有较密切的关系,下列事实可说明这一情况:①很多自身免疫病如SLE、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎等均具有家族史。②有些自身免疫病与HLA抗原表达的类型有联系,例如人类强直性脊柱炎与HLA-B27关系密切,已有报道将HLA-B27基因转至大鼠,转基因大鼠即可诱发强直性脊柱炎。

图8-14 高安主动脉炎

2.抗体介导的排斥反应 T细胞在移植排斥反应中无疑起着主要作用,但抗体也能介导排斥反应,其形式有二:①过敏排斥反应,发生在移植前循环中已有HLA抗体存在的受者。该抗体来自过支曾多次妊娠、接受输血、人工透析或感染过某些其表面抗原与供者HLA有交叉反应的细菌或病毒。在这种情况下,器官移植后立即可发生排斥反应,此乃由于循环抗体固定于移植物的血管内皮发生Ⅱ型变态反应,引起血管内皮受损,导致血管壁的炎症、血栓形成和组织坏死;②在原先并无致敏的个体中,随着T细胞介导的排斥反应的形成,可同时有抗HLA抗体形成,此抗体在移植后接受免疫抑制治疗的患者中对激发晚期急性排斥反应颇为重要。免疫抑制药虽能一定程度上抑制T细胞反应,但抗体仍在继续形成,并能过补体介导的细胞毒、依赖抗体介导的细胞毒及抗原抗体免疫复合物形成等方式,引起移植物损害。

3.后期此期多发生在起病第7~10天以后。钩端螺旋体侵入人体后,最初出现非特异性免疫反应,表现为肝、脾、淋巴结等单核吞噬细胞系统细胞增生,巨噬细胞和中性粒细胞增多,并不同程度地吞噬钩端螺旋体,但不能彻底予以消灭。在发病后1周左右,血液中开始出现特异性抗体,首先出现IgM,以后出现IgG,其水平随病程逐渐增高。与此同时,血液及各组织中的钩体开始减少并消失,临床上遂进入恢复期。多数患者热退后各种症状逐渐消失而获痊愈。少数患者在热退后几天至6个月或更长时间可再出现发热、眼部及神经系统后发症。可能为迟发性变态反应所致。

4.病毒因素 病毒与自身免疫病的关系已在小鼠的自发性自身免疫病中得到一些证明,例如NZB小鼠的多种组织中有C型病毒及其抗原的存在,在病变肾小球沉积的免疫复合物中也有此类抗原的存在。病毒诱发自身免疫病的机制尚未完全清楚,可能是通过改变自身抗原载本的决定簇而回避了T细胞的耐受作用;也可能作为B细胞的佐剂促进自身抗体形成;或感染、灭活Ts细胞,使自身反应B细胞失去控制,产生大量自身抗体。此外,有些病毒基因可整合到宿主细胞的DNA中,从而引起体细胞变异而引起自身免疫反应。

升主动脉和主动脉弓、胸主动脉上段两个动脉瘤,后者充满血栓物质;肾动脉开口以上的主动脉内膜显著增厚,呈树皮样外观。男性,25岁

图4-3 组织不相容性移植物破坏过程示意图

本病的病理变化属急性全身性中毒性损害,主要累及全身毛细血管,引起不同程度的循环障碍和出血,以及广泛的实质器官变性、坏死而导致严重功能障碍。炎性反应一般轻微。由于菌型和毒力的不同,所引起病变的轻重和主要累及器官的种类也有异。

自身免疫性疾病往往具有以下共同特点:①患者有明显的家族倾向性,不少与HLA抗原尤其是与D/DR基因位点相关,女性多于男性;②血液中存在高滴度自身抗体和能与自身组织成分起反应的致敏淋巴细胞;③疾病常呈现反复发作和慢性迁延的过程;④病因大多不明,少数由药物、外伤等所致;⑤可在实验动物中复制出类似人类自身免疫病的模型。

镜下,早期,动脉中膜可见粘液样变性及纤维素样坏死灶,继而中膜弹力板有灶状甚至较大范围破坏,伴有网芽组织增生,含有新生毛细血管、不等量结缔组织增生及淋巴细胞浸润,晚期有瘢痕形成。病变最严重处中膜弹力板几乎全被破坏,代之以大量结缔组织,基质中富含蛋白多糖,PAS染成红色,阿新蓝染成蓝色。内膜显著增厚,其中SMC大量增生并产生大量胶原纤维及蛋白多糖,内弹力膜断裂或消失。外膜大量结缔组织增生,其中胶原纤维常发生玻璃样变;滋养血管壁增厚,其周围有淋巴细胞、浆细胞浸润。

二、排斥反应的病变

1.肺 主要表现为肺出血,在肺出血型患者最为显著,多为黄疸出血群所引起,为近年来无黄疸钩端螺旋体病患者常见的死亡原因,一般出现在病后3~5天,暴发者也可发生在病后1~2天。最初出血呈点状分布,以后点状出血不断增多和扩大,并互相融合,形成全肺弥漫性出血,使两肺各叶体积增大,重量增加,外表呈紫红色,有如肝。切面见肺叶几乎全部或大部呈出血性实变,色暗红,酷似血凝块。气管和支气管几乎全为血液所充满。镜下,肺泡壁毛细血管显著充血,管腔极度扩张,但未见明显血管破裂现象。支气管和肺泡内充满大量红细胞,肺水肿和炎性反应均不明显。

二、自身免疫性疾病的类型和举例

8-15 高安主动脉炎

移植排斥反应按形态变化及发病机制的不同有超急性排斥反应、急性排斥反应和慢性排斥反应三类。兹以肾移植中各类排斥反应的病理变化为例加以说明。类似的变化亦可见于其他组织、器官的移植。

图18-24 弥漫性肺出血型钩端螺旋体病的肺切面几乎全部呈出血变实,酷似血凝块

自身免疫性疾病可分为二大类:

主动脉中膜弹力板被破坏中断,代之以瘢痕组织,内膜及外膜大量胶原纤维增生,滋养血管壁增厚。弹性纤维染色

1.超急性排斥反应 是受体对移植物的一种迅速而剧烈的反应,一般于移植后数分钟至24小时内出现.本型反应的发生与受体血循环中已先有供体特异性HLA抗体存在,或受体、供体ABO血型不符有关.这主要是由于循环抗体与移植物细胞表面HLA抗原相结合并激活补本系统,释放出多种生物活性物质,从而引起局部炎症、血管内皮细胞损害、血栓形成和组织损伤。本质上属Ⅱ型变态反应,但广泛分布的急性小动脉炎、血栓形成和因而引起的组织缺血性坏死,在形态上类似于Arthus反应。

2.肝 肝的病变以黄疸出血型患者最为显著。肉眼观察肝肿大,质软,色黄。镜下见肝细胞混浊肿胀、脂肪变性和小叶中央灶性坏死。Disse腔水肿,肝细胞索离解。枯否细胞增生。汇管区胆小管可见胆汁淤滞和淋巴细胞、中性粒细胞及少量嗜酸性粒细胞浸润。钩体含量在全身各器官、组织中,以肝为最多。主要存在于Disse腔和毛细胆管内,肝细胞和枯否细胞内可见变性的钩端螺旋体。由于肝细胞的损害可引起胆汁排泄功能降低和凝血功能障碍,故临床上可见重度黄疸和广泛皮肤、粘膜出血。严重者可发生急性肝功能不全或肝肾综合征。

器官特异性自身免疫病

本病的变化与梅毒性主动脉炎极为相似,单从形态学上往往很难鉴别,但本病多见于青年人,病变范围较广;梅毒患者有特异的血清反应而本病则否。

移植肾肉眼观表现为色泽迅速由粉红色转变为暗红色,伴出血或梗死,出现花班状外观。体积明显肿大,质地柔软,无泌尿功能。镜下表现为广泛的急性小动脉炎伴血栓形成及缺血性坏死。受累的动脉壁有纤维素样坏死和中性粒细胞浸润,并有IgG、IgM、补体沉积;管腔中有纤维蛋白和细胞碎屑阻塞。肾小球肿大,肾小管上皮细胞发生缺血性坏死,间质水肿并有中性粒细胞浸润,有时还可有淋巴细胞和巨噬细胞浸润。

3.肾 肾损害可以单独存在,也可与流感伤寒型、肺出血型,特别是黄疸出血型同时存在。肉眼观,肾稍肿大,切面见皮质苍白,髓质淤血,偶见肾包膜出血。镜下主要见间质性肾炎和肾小管上皮细胞不同程度的变性坏死。肾小管腔扩大,其中含有蛋白、红细胞、粒细胞和细胞碎片,并可形成管型阻塞肾小管管腔。肾间质可见充血、水肿或出血,有散在的小灶性炎细胞浸润,主要为淋巴细胞、单核细胞、少量中性和嗜酸性粒细胞浸润。肾小球一般无明显改变。肾组织内易查见钩端螺旋体,可见于肾间质、肾小管上皮细胞及肾小管腔内。肾损害严重者可引起急性肾功能不全,造成肾损害的原因除毒素作用外,肾微循环障碍所致的缺氧亦起一定的作用。

组织器官的病理损害和功能障碍仅限于抗体或致敏淋巴细胞所针对的某一器官。主要有慢性淋巴性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、慢性溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、寻常天疱疮、类天疱疮、原发性胆汁性肝硬变、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎等,其中常见者将分别于各系统疾病中叙述。

动脉瘤形成不太多见,但可为多发性。部分患者有无脉症,多由于头、臂动脉近分支出口处的一段血管管腔被增生的胶原纤维阻塞所引起。肾动脉受累时多有高血压。极少数患者可发生冠状动脉炎,可并发冠状动脉瘤、血栓形成及心肌梗死。

2.急性排斥反应 较常见,在未经治疗者此反应可发生在移植后数天之内;而经过免疫抑制治疗者,可在数月或数年后突然发生。此种排斥反应可以细胞免疫为主,也可以体液免疫为主,有时两者可同时参与作用。

4.其他器官组织病变

系统性自身免疫病

巨细胞性动脉炎

细胞型排斥反应:常发生在移植后几个月,临床上表现为骤然发生的移植肾功能衰竭。镜下可见肾间质明显水肿伴有大量细胞浸润,以单核细胞和淋巴细胞为主,并夹杂一些具有嗜酸性胞浆和水泡状胞核的转化淋巴细胞和浆细胞。免疫组化染色证实有大量CD4+、CD8+细胞存在。肾小球及肾小管周围毛细血管中有大量单核细胞,间质中浸润的淋巴细胞可侵袭肾小管壁,引起局部肾小管坏死。

心脏:心脏常扩大,质地较软,心外膜和心内膜可见出血点。镜下见心肌细胞普遍混浊肿胀,偶见灶性坏死。间质有水肿、出血和血管周围炎,以单核细胞浸润为主,夹杂有少数中性粒细胞和淋巴细胞。临床上可出现心动过速、心律紊乱及心肌炎的征象。

由于抗原抗体复合物广泛沉积于血管壁等原因导致全身多器官损害,称系统性自身疫病。习惯上又称之为胶原病或结缔组织病,这是由于免疫损伤导致血管壁及间质的纤维素样坏死性炎及随后产生多器官的胶原纤维增生所致。事实上无论从超微结构及生化代谢看,胶原纤维大多并无原发性改变,以下简述几种常见的系统性自身免疫病。

巨细胞性动脉炎曾被称为颞动脉炎和颅动脉炎。本病几乎仅见于中、老年人,年龄都在50岁以上,女性多于男性,临床上,常有风湿性多肌痛症,可累及颈、肩、上肢、臀部和大腿肌肉。由于颞动脉受累,可出现局限性或弥漫性头痛、头皮触痛、颜面痛等症状。触诊可扪及颞动脉呈结节状增粗。眼动脉被累及时可引起视神经乳头贫血性梗死而使患者失明。全身症状有发热、食欲缺乏和体重减轻。

图4-4 肾移植急性排斥反应

横纹肌:以腓肠肌病变最为明显。镜下主要见肌纤维节段性变性、肿胀、横纹模糊或消失,并可出现肌浆空泡或溶解性坏死,肌浆及肌原纤维溶解消失,仅存肌纤维轮廓。间质有水肿、出血和少量炎细胞浸润。临床上出现腓肠肌压痛。

1.系统性红斑狼疮 是一种比较常见的系统性自身免疫病,具有以抗核抗体为主的多种自身抗体和广泛的小动脉病变及多系统的受累。临床表现主要有发热,皮损及关节、肾、肝、心浆膜等损害,以及全血细胞的减少。多见于年轻妇女,男女比为1:6~9,病程迁延反复,预后差。

病因未明,虽为肉芽肿性炎症,但从病灶中从未分离出微生物,从病变上看,本病似乎是机体对动脉壁某种成分的一种免疫反应。有人报道,有的患者的动脉抗原可引起细胞介导的免疫反应,以及用皮质激素治疗有效等支持这种观点。关于遗传因素,有报道在兄弟姊妹之间的发病率比普通人群高10倍。

肾间质水肿,肾小管上皮细胞变性,间质及毛细血管内有大量单核细胞

神经系统:部分病例有脑膜及脑充血、出血、炎细胞浸润和神经细胞变性。这些病变在钩体病的脑膜脑炎型最为明显。临床上出现脑膜脑炎的症状和体征。

病因与发病机制 本病的病因和发病机制不明,目前的研究主要集中在以下三个方面。

主要侵犯颅动脉,尤其是颞动脉,但可累及全身的中等大的动脉。肉眼观,被累血管呈结节状增粗,变硬。镜下,早期见动脉中膜SMC变性坏死,伴有弹性纤维破坏及炎性细胞浸润。内弹性膜几乎都发生断裂、破坏,引起肉芽肿性炎症反应,其中含有多核巨细胞、类上皮细胞,以及淋巴细胞、单核细胞浸润。内膜常见纤维化,管腔可陷于高度狭窄,可并发血栓形成,并见机化、再通现象。愈复期炎性浸润及巨细胞消失,整个动脉壁陷于纤维化。

血管型排斥反应:主要为抗体介导的排斥反应,往往在稍后出现,以突出的血管病变为特征。表现为肾细、小动脉的坏死性血管炎,可呈弥漫或局灶性分布。免疫荧光证实有免疫球蛋白、补体及纤维蛋白沉积,肾小球毛细血管袢亦可受累。纤维蛋白样坏死的血管壁内常有淋巴细胞、泡沫细胞及中性粒细胞浸润,腔内可有血小板凝集、血栓形成。后期的血管内膜纤维化,管腔狭窄。间质内常有不同程度淋巴细胞、巨噬细胞及浆细胞浸润。肉眼观,肾常明显肿大,呈暗红色并有出血点,有时可出现黄褐色的梗死灶,可伴有肾盂及肾盏出血.临床上,移植肾出现功能减退,大剂量免疫抑制剂疗效不佳。

脾、淋巴结:单核巨噬细胞增生和炎细胞浸润,可引起脾和淋巴结肿大。

免疫因素:患者体内有多种自身抗体形成,提示B细胞活动亢进是本病的发病基础。周围血中B细胞体外培养实验结果发现其增殖能力较正常强8~10倍。

图8-16 巨细胞性动脉炎

图4-5 肾移植急性排斥反应

肾上腺:皮质内脂质减少或消失,皮质和髓质均可有出血及灶性或弥漫性炎细胞浸润。

遗传因素:遗传因素与本病的关系表现为:①在纯合子双胎中有很高的一致性,②SLE患者家属成员中发病的可能性明显增加,③北美白人中SLe 与HLA DR2、DR3有关。这可能是由于位于HLA D区的免疫反应基因对抗原所激发的免疫反应的程度有调节作用的缘故。

跟腱旁小动脉中膜被破坏,代之以含许多巨细胞的肉芽组织,管腔高度狭窄HE

小叶间动脉呈纤维素样坏死,并有大单核细胞及中性白细胞浸润和血栓形成

1.眼部病变 眼部病变多在热退后1周至1月左右发生。最常见者为虹膜睫状体炎、脉络膜炎或全葡萄膜炎。并可出现巩膜表层炎,球后神经炎或玻璃体混浊。

其他:非遗传因素在启动自身免疫反应中亦起着一定的作用。这些因素包括:①药物:盐酸肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺等可引起SLE样反应。但停药后常可自愈;②病毒:在实验动物NZB和NZB/WF1小鼠中的自发性SLE样病中发现C型病毒感染,在肾小球中可检出病毒抗原-抗体复合物。但在SLE病中病毒因素尚未能充分得到证实;③性激素对SLE的发生有重要影响,其中雄激素似有保护作用,而雌激素则似有助长作用,故患者以女性为多,特别多发生在生育年龄,病情在月经和妊娠期加重。

图8-17 巨细胞性动脉炎

图4-6 肾移植急性排斥反应

2.脑动脉炎 患者多为儿童,亦可为青壮年。患者常在急性期症状消失后1~5月出现偏瘫和失语等症状。主要病变是脑底多发性动脉炎及其所引起的脑实质损害。病变主要累及脑底动脉各干支,以大脑中动脉及大脑前动脉病变最重,大脑后动脉次之。病变呈跳跃性节段性分布,使该动脉粗细不匀、僵直或呈灰白色绳索状。此外,在基底节及其邻近脑实质内可见毛细血管及小静脉明显扩张充血,有的聚集成簇。镜下见受累动脉早期可为全动脉炎,较晚期则主要为增生性动脉内膜炎,使内膜显著增厚,可引起血管腔狭窄甚至闭塞,偶尔可并发血栓形成。脑实质可因缺血而发生轻重不一和不同部位的水肿、出血和多发性软化灶。

自身抗体及组织损害机制本病患者体内有多种自身抗体,95%以上病人抗核抗体阳性,可出现抗DNA、抗组蛋白、抗RNA-非组蛋白、抗核糖核蛋白、抗粒细胞、抗血小板、抗平滑肌等抗体,其中抗双股DNA和抗Smith抗原具相对特异性,阳性率分别为60%和30%,而在其他结缔组织病的阳性率,均低于5%。

同上病例。动脉中膜弹力性纤维被破坏。半薄切片,甲苯胺蓝染色

肾肿胀,明显出血,肾盏及肾盂中充满血块

图18-25 钩端螺旋体病后发症——脑动脉炎模式图动脉内膜高度增生变厚,管腔变狭窄

抗核抗体并无细胞毒性,但能攻击变性或胞膜受损的粒细胞,一旦它与细胞核接触,即可使胞核肿胀,呈均质状一片,并被挤出胞体,形成狼疮小体,LE小体对中性粒细胞、巨噬细胞有趋化性,在补体存在时可促进细胞的吞噬作用。吞噬了LE小体的细胞为狼疮细胞。在组织中,LE小体呈圆或椭圆形,HE染色时苏木素着色而蓝染,故又称苏木素小体,主要见於肾小球或肾间质。一般仅在20%的患者可检见苏木素小体,为诊断SLE的特征性依据。

二、坏死性动脉炎

3.慢性排斥反应 慢性排斥是反复急性排斥的积累,其突出的病变是血管内膜纤维化,常累及小叶间弓形动脉。动脉内膜纤维化引起管腔严重狭窄,导致肾缺血,表现为肾小球毛细管袢萎缩、纤维化、玻璃样变,肾小球萎缩,间质除纤维化外尚有中等量单核、淋巴细胞浸润。肉眼观,肾体积明显缩小,并有多少不等的瘢痕。包膜明显增厚并有粘连。患者肾功能呈进行性减退,其程度与间质纤维化和肾小球、肾小管萎缩的程度成正比。

SLE的组织损害与自身抗体的存在有关,多数内脏病变是免疫复合物所介导,其中主要为DNA-抗DNA复合物所致的血管和肾小球病变,其次为特异性抗红细胞、粒细胞、血小板自身抗体经Ⅱ型变态反应导致相应血细胞的损害和溶解,引起全贫血。

坏死性动脉炎包括一些主要因免疫复合物沉积而引起的动脉炎,如结节性多动脉炎、变态反应性肉芽肿性动脉炎、Wegener肉芽肿病及狼疮动脉炎。病变特点:动脉壁多有纤维素样坏死及各种炎性细胞浸润,其中浸润的细胞成分因不同类型而略有差别。

图4-7 肾移植慢性排斥反应

病变急性坏死性小动脉、细动脉炎是本病的基础病变,几乎存在于所有患者并累及全身各器官。活动期病变以纤维素样坏死为主。慢性期血管壁纤维化明显,管腔狭窄,血管周围有淋巴细胞浸润伴水肿及基质增加。有时血管外膜纤维母细胞增生明显,胶原纤维增多,形成洋葱皮样结构,以脾中央动脉的变化最为突出。应用免疫组织化学方法可证实受累的血管壁中有免疫球蛋白、补体、纤维蛋白、DNA等存在,提示有抗原-抗体复合物机制的参与。

三、血栓闭塞性脉管炎

小叶间动脉管壁纤维化,管腔闭塞,内膜有中等量单核细胞浸润,管周组织内也有类似的细胞浸润

肾:肾功能衰竭是SLE的主要死亡原因。SLE病人几乎均有不同程度的肾损害,约60%病便以狼疮性肾炎为主要表现.常见的类型有系膜增生型、局灶增生型、弥漫增生型和膜型。各型狼疮性肾炎的病变,类同于相应的原发性肾小球肾炎,各型病变间常有交叉,因此肾小球的病变呈多样性,晚期可出现典型的硬化性肾炎的表现。肾炎病变的发生主要基于肾小球中免疫复合物的沉积,可位于系膜区、内皮下和上皮下。其中弥漫增生型狼疮性肾炎中内皮下大量免疫复合物的沉积,是SLE急性期的特征性病变。在弥漫增生型及膜型病例中,约半数病例在间质及肾小管基膜上亦有免疫复合物沉积,因此肾小球病变和间质的炎症反应在狼疮性肾炎中十分明显。苏木素小体的出现有明确的诊断意义。

血栓闭塞性脉管炎亦称Bürger病。其特点是,多累及中等大的动脉和静脉,特别是下肢的血管,发生复发性炎症和血栓形成,引起循环障碍,出现间歇性跛行和肢体坏疽。绝大多数发生于男性,年龄20~40岁。

4.移植物抗宿主反应 移植物抗宿主反应是免疫缺陷患者接受骨髓移植可发生的一种反应,。在此过程中,移植骨髓的部分干细胞分化成T细胞或B细胞,当其与宿主组织HLA相接触时可诱发:①CTL和淋巴因子形成,导致细胞介导免疫反应;②抗宿主HLA抗体形成,导致体液免疫反应,是GVH发生的主要机制。临床上,患者表现发热、体重减轻、剥脱性皮炎、肠吸收不良、肺炎及肝脾肿大等,其中些是由于感染所致。GVH的程度与供体和受体的HLA差别程度有关。本型反应多见于用骨髓移植治疗再生障碍性贫血、造血系统恶性肿瘤,特别是经细胞毒性药物或放射治疗后正常造血细胞和白血病细胞均被消灭的病例。

图4-8 红斑性狼疮花形细胞簇

病因未明。由于本病几乎仅见于重吸烟者,戒烟可使临床症状缓解,因此认为本病的发生与烟碱有关。有人认为本病是一种独立的血管疾病,其发生是由于对烟碱的过敏反应,加上血液内一氧化碳血红蛋白含量增高,引起血管内膜的炎症,继发血栓形成。

游离的LE小体被多个粒细胞包围,形成花形细胞族

早期为小动脉的一些节段发生内膜炎,管壁发生纤维素样坏死,伴有中性粒细胞浸润,可出现多核巨细胞,管腔因并发血栓形成而闭塞。病变逐渐累及较大的动脉段。动脉中膜和外膜亦有炎性细胞浸润,病变常累及伴行的静脉。富含新生毛细血管及炎性细胞的机化血栓据说是本病的特点之一,血栓经机化后可发生再通现象,遗留斑块状内膜瘢痕,中膜弹力板通常无明显破坏。

图4-9 狼疮细胞

胞浆内吞噬了两个LE小体,胞核被挤在一边

图4-10 狼疮性肾小球肾炎

肾小球毛细血管丛节段性纤维素样坏死,伴系膜细胞增生;间质炎细胞浸润

皮肤:约40%的SLE病人有明显皮肤损害,以面部蝶形红斑最为典型,亦可累及躯干和四肢。镜下,表皮常有萎缩、角化过度、毛囊角质栓形成、基底细胞液化,表皮和真皮交界处水肿,基度膜、小动脉壁和真皮的胶原纤维可发生纤维素样坏死,血管周围常有淋巴细胞浸润。免疫荧光证实真皮与表皮交界处有IgG、IgM及C3的沉积,形成颗粒或团块状的荧光带即“狼疮带”,可能是坏死上皮细胞释出之抗原与血循环中弥散出来的抗核抗体等自身抗体形成的免疫复合物。狼疮带的出现对本病有诊断意义。

心:大约半数病例有心脏受累,心瓣膜非细菌性疣赘性心内膜炎最为典型,敖生物常累及二尖瓣或三尖瓣,其特点为:大小自1mm至3~4mm,数目单个或多个不等,分布极不规则,可累及瓣膜之前后面或心腔之内膜或腱索。镜下,赘生物由纤维蛋白和坏死碎屑及炎症细胞构成,根部基质发生纤维素样坏死,伴炎细胞浸润,后期发生机化。

图4-11 红斑性狼疮的心瓣膜疣状心内膜炎

二尖瓣上有疣状赘生物形成

关节:90%以上的病例有不同程度的关节受累。滑膜充血水肿,有较多单个核细胞浸润。于紧接上皮浅表部位的结缔组织可出现灶性纤维素样坏死,但很少侵犯关节软骨等深部组织,因此极少引起关节畸形。

肝:约25%的病例可出现肝损害,称狼疮性肝炎。可表现为汇管区及汇管区周围的单个核细胞浸润及附近肝细胞的碎屑状坏死等慢性活动性肝炎的典型病变。亦可仅有少量散在分布的小灶性坏死等轻微病变。

脾:体积略增大,包膜增厚,滤泡增生颇常见。红髓中有多量浆细胞,内含IgG、IgM,最突出的变化是小动脉周围纤维化,形成洋葱皮样结构。

图4-12 红斑性狼疮之脾病变

脾小体中央细动脉壁呈洋葱皮样结构

淋巴结:全身淋巴结均有不同程度的肿大,窦内皮增生。其中较多的浆细胞,小血管变化与脾所见相同。

2.口眼干燥综合征 口眼干燥综合症临床上表现为眼干、口干等特征,乃唾液腺、泪腺受免疫损伤所致。本病可单独存在,也可与其他自身免疫病同时存在,后者最常见的是类风湿性关节炎、SLE等。病变主要累及唾液腺及泪腺,其他外分泌腺包括呼吸道、消化道腺体也可受累。

唾液腺的组织学病变主要表现为腺管周围大量炎细胞浸润,主要是淋巴细胞和浆细胞,有时可形成淋巴滤泡并有生发中心形成。伴腺管上皮增生,引起管腔阻塞。病变晚期腺泡萎缩、纤维化,为脂肪组织所替代。个别病例浸润的淋巴细胞形成淋巴瘤样结构。由于唾液腺的破坏而引起口腔粘膜干裂及溃疡形成。

泪腺的类似病变可导致角膜上皮干燥、炎症及溃疡形成。呼吸道、消化道受累可导致相应的鼻炎、喉炎、支气管炎、肺炎及萎缩性胃炎。在肾可发生间质性肾炎,肾小管周围大量单个核细胞浸润,导致肾小管萎缩、纤维化,因肾小管功能损害而引起肾小管性酸中毒、磷酸盐尿等颇常见。

淋巴结肿大并有增生性变化,核分裂多,故又名假性淋巴瘤。值得提出的是本病患者发生恶生淋巴瘤的机会较正常人高40倍。

发病机制 本病的发病机制尚不清楚。由于常伴发SLE和类风湿性关节炎,提示本病的发生与免疫性损伤有关。患者B细胞功能过度,表现为多克隆高球蛋白血症和类风湿因子、抗核抗体、冷球蛋白及抗唾液腺抗体的形成。近年来并发现两种特征性抗核糖核蛋白成分的自身抗体,分别命名为抗SS-B和SS-A,在本病有很高的阳性率,对本病的诊断有参考价值。病灶处有大量B及T细胞浸润,后者大部分为T辅助细胞,也有一部分为T杀伤细胞,提示亦有细胞免疫机制的参与。

3.类风湿性关节炎 详见骨关节疾病章。

4.硬皮病 硬皮病又名进行性系统性硬化症,以全身许多器官间质过度纤维化为其特征。95%以上的患者均有皮肤受累的表现;但横纹肌及许多器官受累是本病主要损害所在,病变严重者可导致器官功能衰竭,威胁生命。

病因和发病机制本病病因不明,其发病可能与以下因素有关:

胶原合成增加:体外培养证实,患者纤维母细胞合成胶原的能力明显高于正常人,合成超过降解,导致大量胶原纤维的积集;

Ⅳ型变态反应:在皮肤病变中有T细胞浸润,所分泌的淋巴因子及其刺激巨噬细胞分泌的因子可刺激纤维母细胞大量合成胶原;

自身抗体:50%患者有轻度高丙种球蛋白血症及多种自身抗体,包括RF,抗平滑肌抗体,抗核抗体等,可能由于抗原抗体免疫复合物的沉积或内皮细胞毒的作用,造成小血管内皮细胞损伤、血栓形成、管壁纤维化、管腔狭窄,导致组织缺氧而引起纤维间质增生。

皮肤:病变由指端开始,向心性发展,累及前臂、肩、颈、脸,使关节活动受限。早期受累的皮肤发生水肿,质韧。镜下,主要表现为小血管周围淋巴细胞浸润,毛细血管内皮细胞肿胀、基膜增厚、管腔部分阻塞,间质水肿,胶原纤维肿胀,嗜酸性增强。随着病变的发展,真皮中胶原纤维明显增加,并与皮下组织紧密结合,表皮萎缩变平,黑色素增加,钉突和附属器萎缩消失,小血管增厚、玻璃样变。晚期手指细而呈爪状、关节活动受限,有时指端坏死甚或脱落,面部无表情呈假面具状。

消化道:约有1/2患者消化道受累,粘膜上皮萎缩,固有层、粘膜下层、肌层为大量胶原纤维所取代,血管周单个核细胞浸润。病变以食管下2/3段最严重,管腔狭窄,缺乏弹性。小肠、结肠也可受累。临床上出现吞咽困难、消化不良等症状。

肾:叶间小动脉病变最为突出,表现为内膜粘液样变性,伴内皮细胞增生及随后的管壁纤维化、管腔明显狭窄,部分病例并有细动脉纤维素样坏死。临床上可出现高血压,与恶性高血压肾病变难以区别。约50%患者死于肾功能衰竭。

肺:弥漫性间质纤维化,肺泡扩张、胞泡隔断裂,形成囊样空腔,本病是造成蜂窝肺的重要原因之一。

5.结节性多动脉炎 结节性多动脉炎是全身动脉系统的疾病,表现为中小动脉壁的坏死性炎症。患者以青年人为多,有时也可发生在儿童及老人、男女之比为2~3:1。

病变各系统或器官的中小动脉均可受累,其中以肾、心、肝、消化道最为常见。此外,胰、睾丸、骨骼肌、神经系统和皮肤也可受累。

病变多呈节段性,以血管分叉处最为常见。内眼观,病灶处形成直径约2~4mm的灰白色小结节,结节之间的血管壁外观正常。镜下,急性期表现为急性坏死炎症,病变从内膜和中膜内层开始,扩展至管壁全层及外膜周围,纤维素样坏死颇为显著,伴炎细胞浸润尤以嗜酸性及中性粒细胞为多,继而有血栓形成。以后的进展是纤维增生,管壁呈结节性增厚,管腔机化阻塞和明显的动脉周围纤维化。值得注意的是早期炎性坏死变化及后期胶原化可同时存在。病变的主要后果是缺血性损害和梗死形成。

图4-13 结节性多动脉炎

两个动脉壁的各层都有炎性细胞浸润,外膜尤为显著。中膜发生纤维素样坏死

本病病变分布广泛,临床表现变异多端,患者常有低热、乏力、粒细胞增多以及多系统受累的症状,如血尿、肾功能衰竭、高血压、腹痛、腹泻、黑粪及周围神经炎等。病程快慢不一,经免疫抑制治疗,55%患者可存活。

病因与发病机制 病因和发病机制不明,动物实验提示,体液因素在本病的发生中起着重要作用。免疫荧光技术证实,人结节性多动脉炎血管壁中有免疫球蛋白和补体,有些还有HBsAg,约50%患者血清HBsAg或抗HBs阳性。

6.Wegener肉芽肿病 Wegener肉芽肿病是一种少见病,具有以下特点:①小血管急性坏死性脉管炎,可累有各器官的血管,以呼吸道、肾、脾最常受累。表现为小动脉、小静脉管壁的纤维素样坏死,伴弥漫性中性和嗜酸性粒细胞浸润;②呼吸道肉芽肿性坏死性病变,可累及口、鼻腔、鼻旁窦、喉、气管、支气管和肺。病变为由大量积集的单核巨噬细胞、淋巴细胞以及少量多核巨细胞、类上皮细胞、纤维母细胞组成的肉芽肿,中央可陷于成片凝固性坏死。肉眼常形成明显的肿块,表面则因坏死溃破而有溃疡形成;③坏死性肾小球肾炎,表现为在局灶性或弥漫增生性肾小球肾炎的基础上,有节段性毛细血管袢的纤维素样坏死,血栓形成,如未经治疗可发展为快速进行性肾炎,病程凶险,出现进行性肾功能衰竭。

本病的病因不明,由于有明显的血管炎,并于局部可检得免疫球蛋白和补体,提示其发病与Ⅲ型变态反应有关。但呼吸道出现的肉芽肿和坏死性病变,又提示可能与Ⅳ型变态反应有关,临床上应用细胞毒药物大多能使本病缓解。

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