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胃癌治疗新革命,预测淋巴转移就是关键

日前,在捷克首都布拉格举办的第13届国际胃癌大会上,河北省邢台市人民医院胃肠肿瘤外科霍志斌主任、李华博士受邀进行3项胃癌相关研究成果壁报和口头汇报交流。作为唯一的来自中国地市级医院的受邀团队,他们的研究有何过人之处?为此,我们邀请霍志斌主任做介绍。

一般而言,早期胃癌可通过外科手术方式进行根治。但对于没有淋巴结转移的患者而言,外科手术也增加了患者的组织创伤和并发症发生。

早期胃癌是指胃癌病变位于黏膜或黏膜下层,而无论病灶大小和是否有淋巴结转移。外科剖腹胃癌根治术及淋巴结清扫术是治疗EGC的一种有效手段,5年生存率达96%以上。近年来开展的EGC内镜黏膜下剥离术不但治疗效果与外科剖腹手术相似,而且又能使大部分患者免除了传统手术治疗的风险及术后对生活质量的严重影响。

随着人们对自身健康的重视和内镜诊断水平的进步,特别是色素内镜、放大内镜及超声内镜等技术的发展,使早期贲门癌和癌前病变检出率逐渐提高。而且,大部分早期贲门癌在内镜下即可获得根治性治疗,患者5年生存率超过90%。目前,内镜下黏膜切除术和内镜黏膜下剥离术已被证实是治疗早期贲门癌安全、有效的内镜下微创治疗技术。本文就早期贲门癌的内镜下诊断与治疗的临床应用及发展现状进行综述。

一般而言,早期胃癌可通过外科手术方式进行根治。但对于没有淋巴结转移的患者而言,外科手术也增加了患者的组织创伤和并发症发生。

早期胃癌治疗方式仍有争议

外科胃癌根治术及淋巴结清扫术以前曾被认为是EGC的首选治疗,但手术并发症发生率、死亡率较高,而且严重影响患者术后的生活质量。研究已证实,淋巴结转移发生率很低的EGC适合于内镜治疗。

关键词:早期;食管胃结合部腺癌;内镜下黏膜切除术;内镜黏膜下剥离术

早期胃癌治疗方式仍有争议

内镜技术不仅能使早期胃癌患者5年生存率达到96%~99%,同时还具有患者依从性较好,住院时间显著缩短,患者生存质量提高等优点,已经越来越被临床广泛接受。

ESD优势突出

贲门癌是指发生于食管胃交界处的腺癌。1998年国际胃癌联合会和国际食管疾病学会协作会议将解剖学上贲门上下125px范围内的食管和胃发生的癌定义为贲门区域癌[1,2],并将该区域的肿瘤分为3个类型:Ⅰ型,远端食管癌,肿瘤中心位于食管胃交界上1~125px处,多起源于食管的特异性肠上皮化生区域,可向下浸润食管胃交界部;Ⅱ型,真正意义上的贲门癌,肿瘤中心位于食管胃交界上25px至下50px;Ⅲ型,贲门下的胃癌,肿瘤位于食管胃交界下2~125px,其可向上浸润食管胃交界和食管远端。本文主要针对SiewertⅡ型早期食管胃结合部腺癌进行综述。

内镜技术不仅能使早期胃癌患者5年生存率达到96%~99%,同时还具有患者依从性较好,住院时间显著缩短,患者生存质量提高等优点,已经越来越被临床广泛接受。

目前,常用的内镜下微创治疗主要有内镜黏膜切除术和内镜黏膜下剥离术。ESD由EMR发展而来,是为了避免EMR在肿瘤浸润和面积大小方面的局限性而发展起来的一项新技术。ESD的单通道内镜可实现对深达固有肌层的病变部位进行一次性整体切除,同时还可提供准确病理分期,以尽量减少后期复发。

ESD扩大了EGC内镜下切除的适应证,与剖腹手术及以往EMR等内镜治疗方法比较,ESD具有以下明显优势:

1、早期贲门癌和癌前病变病理诊断标准的变化

目前,常用的内镜下微创治疗主要有内镜黏膜切除术和内镜黏膜下剥离术。ESD由EMR发展而来,是为了避免EMR在肿瘤浸润和面积大小方面的局限性而发展起来的一项新技术。ESD的单通道内镜可实现对深达固有肌层的病变部位进行一次性整体切除,同时还可提供准确病理分期,以尽量减少后期复发。

然而,有学者认为,因为未分化型早期胃癌患者的淋巴转移率较高,传统的胃癌根治术是必要的。但由于约96%实施了胃癌根治术的未分化型早期黏膜内癌患者最后都被证实不存在淋巴转移,因此对这部分患者来说,进行胃癌根治术又可能是过度的。

1、个体化治疗,针对性强。ESD治疗可以根据EGC的部位、大小、形状和组织类型制定合理的个体化治疗方案,既能保证肿瘤的彻底切除,又能最大限度地保留正常组织及其功能。

早期贲门癌是指病变局限于黏膜层或黏膜下层的癌,不论有无淋巴结转移。2000年版WHO肿瘤分类规定:仅当具有腺癌形态学特点的病变穿透黏膜肌层进入黏膜下层时,才可诊断为贲门癌。上皮内瘤变属于癌前病变,依据肿瘤细胞异型程度的不同分为低级别和高级别IEN。当病变仅局限于黏膜层时,根据病变所在的层次可以分为M1、M2及M3期。M1期指病变局限于黏膜层的上皮层,未突破上皮层的基底膜;M2期指病变突破了上皮层的基底膜,累及黏膜固有层;M3期指病变累及黏膜肌层。当病变侵及黏膜下层时,根据病变浸润黏膜下层的深浅,即病变侵及黏膜下层的上层、中层及深层,对应的分期分别为SM1、SM2及SM3期。

然而,有学者认为,因为未分化型早期胃癌患者的淋巴转移率较高,传统的胃癌根治术是必要的。但由于约96%实施了胃癌根治术的未分化型早期黏膜内癌患者最后都被证实不存在淋巴转移,因此对这部分患者来说,进行胃癌根治术又可能是过度的。

预测淋巴结转移可协助临床决策

2、创伤小,患者易耐受。

2、早期贲门癌主要内镜下诊断技术

预测淋巴结转移可协助临床决策

对于未分化型早期胃癌应先确定淋巴结转移风险,再确定哪部分患者可进行ESD治疗而非传统根治术,就可以避免对这部分患者的过度治疗。

3、同一患者可接受多次ESD治疗,同时一次也可以进行多部位治疗。

2.1、白光检查

对于未分化型早期胃癌应先确定淋巴结转移风险,再确定哪部分患者可进行ESD治疗而非传统根治术,就可以避免对这部分患者的过度治疗。

笔者所在团队的技术方案是:首先对早期胃癌内镜黏膜下剥离术和外科手术治疗的有效性、安全性进行比较,通过Meta分析,证明其有相同的效果;其次,通过回顾性分析未分化型早期胃癌患者的临床病理特点与淋巴结转移的关系,以期发现影响淋巴结转移的危险因素及各因素的作用大小;然后,通过统计学方法,建立淋巴结转移风险预测数学模型方程评分,该种评分可将患者分为淋巴结转移高危组和低危组;最后通过前瞻性临床验证研究证明模型的准确性和可行性。

4、可以在不手术的情况下通过ESD获得完整的组织病理标本,提供肿瘤精确的组织学分期,明确肿瘤的浸润深度、分化状态,明确是否存在淋巴和血管浸润,预测是否存在淋巴结转移等高危因素。

贲门癌的好发部位为贲门嵴根部,此处将胃体与胃底分开,是食物的流入道。早期贲门癌的白光内镜表现并不具有明显的特征性,易与胃炎等良性病变的黏膜改变相混淆,需要特别注意对贲门与周围黏膜表现不同区域的观察,因此,内镜下必须左右高位旋转观察贲门[5]。

笔者所在团队的技术方案是:首先对早期胃癌内镜黏膜下剥离术和外科手术治疗的有效性、安全性进行比较,通过Meta分析,证明其有相同的效果;其次,通过回顾性分析未分化型早期胃癌患者的临床病理特点与淋巴结转移的关系,以期发现影响淋巴结转移的危险因素及各因素的作用大小;然后,通过统计学方法,建立淋巴结转移风险预测数学模型方程评分,该种评分可将患者分为淋巴结转移高危组和低危组;最后通过前瞻性临床验证研究证明模型的准确性和可行性。

研究结果显示,我们术前可通过临床检查评估肿瘤直径大小和癌浸润深度,但是否存在淋巴管癌栓则需要通过ESD术后送病理学组织检查才能明确。当肿瘤直径2厘米,仍然有一定的淋巴结转移风险,ESD术后标本还是应送病理以明确是否存在淋巴管癌栓。肿瘤直径、是否存在淋巴管癌栓、癌浸润深度这三个预测因素经过淋巴结转移风险预测模型方程评分后,评分34分为淋巴结转移低危的患者,提示ESD切除足够,长期随访即可;>34分则为淋巴结转移高危组,应追加手术切除及淋巴结清扫。

5、与EMR相比,ESD可以把较大面积的、形态不规则或合并溃疡、瘢痕的肿瘤一次性完整地从固有肌层表面剥离下来,一次性完整切除率达到96%以上,明显减少了肿瘤的残留和复发。

2.2、色素内镜

研究结果显示,我们术前可通过临床检查评估肿瘤直径大小和癌浸润深度,但是否存在淋巴管癌栓则需要通过ESD术后送病理学组织检查才能明确。当肿瘤直径2厘米,仍然有一定的淋巴结转移风险,ESD术后标本还是应送病理以明确是否存在淋巴管癌栓。肿瘤直径、是否存在淋巴管癌栓、癌浸润深度这三个预测因素经过淋巴结转移风险预测模型方程评分后,评分34分为淋巴结转移低危的患者,提示ESD切除足够,长期随访即可;>34分则为淋巴结转移高危组,应追加手术切除及淋巴结清扫。

在ESD操作过程中,临床医生还需要加强与病理科的合作。因为只有基于正确的病理结果,临床医生才能给出精确而有效的治疗方案,最终惠及患者。在早期胃癌治疗方面,多学科合作模式是趋势,对于疾病的诊疗有重大的意义。

EGC适应证

色素内镜是在常规内镜检查的基础上,将色素染料喷洒于病变处黏膜表面,使病灶与正常黏膜对比更加明显。靛胭脂溶剂是常用的色素染料,其作用在于沉积于黏膜的凹陷或沟壑处,凸显黏膜微小的形态变化,有利于更清晰地发现病变,辅助确定病变位置、大小及边界等。亚甲蓝也是常用的色素染料,其不被正常胃黏膜吸收着色,而肠上皮化生、异型增生及癌性病灶黏膜可吸收亚甲蓝而被染为蓝色,且着色快而浅,可以显示黏膜微小的形态变化,有利于增加对比度[7]。

在ESD操作过程中,临床医生还需要加强与病理科的合作。因为只有基于正确的病理结果,临床医生才能给出精确而有效的治疗方案,最终惠及患者。在早期胃癌治疗方面,多学科合作模式是趋势,对于疾病的诊疗有重大的意义。

目前日本采用ESD治疗EGC扩大适应证为:

2.3、窄带成像技术

1、肿瘤直径≤20 mm,无合并存在溃疡的未分化型黏膜内癌;

窄带成像技术是一种光学图像增强技术,通过特殊的光谱变化能够使黏膜表层的血管显示更加清晰,不同病变时,黏膜血管出现相应改变。根据血管形态的不同诊断浅表黏膜的病变,从而提高内镜诊断早期癌或癌前病变的准确率[8,9]。靛胭脂染色被称为化学染色,而NBI技术可以称为光学染色,仅需按钮操作即可在白光和NBI模式间相互切换,白光内镜下发现疑似贲门黏膜病变时,再利用NBI鉴别病灶,提高早期贲门癌的诊断率。白光检查和NBI下观察贲门早期病变的对比如图3所示。

2、不论病灶大小,无合并存在溃疡的分化型黏膜内癌;

2.4、放大内镜

3、肿瘤直径≤30 mm,合并存在溃疡的分化型黏膜内癌;

放大内镜可以通过调整内镜柄端按钮来实现光学放大,其可将贲门黏膜放大几十甚至上百倍,可以观察贲门黏膜腺体表面小凹结构和黏膜微血管网形态特征的细微变化。在出现异型增生或癌变时,通过放大内镜可以观察到:上皮下微血管结构和黏膜细微表面结构不规则,在正常黏膜与异常黏膜之间出现分界线,不规则微血管形态[11,12]。在放大内镜的前端可以安装黑帽或透明帽,目的在于通过控制镜头与黏膜之间的距离进行光学放大,检查过程中避免引起病变部位的损伤、出血,从而影响进一步检查[13]。

4、肿瘤直径≤30 mm,无合并存在溃疡的分化型SM1黏膜下癌。

2.5、放大内镜联合NBI

年老体弱、有手术禁忌证或疑有淋巴结转移的黏膜下癌拒绝手术者可视为相对适应证。

研究发现,NBI联合放大内镜诊断早期病变的敏感性、特异性分别为93.8%、95.0%,与单纯靛胭脂染色相比存在明显优势[11]。NBI联合放大内镜可以提供清晰的黏膜血管图像,有利于观察病变细微结构变化和异常的微血管,帮助明确病变的边界,提高活检的准确性,从而提高早期贲门癌的诊断率。

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2.6、超声内镜

超声内镜被认为是胃肠道肿瘤局部分期的最精确方法。对贲门早期病变T分期行超声内镜检查一般采用微型超声探头,可以较为清晰地显示胃壁的解剖层次,常用以区分黏膜层和黏膜下层病变。对于淋巴结检查,建议使用环扫超声内镜,其能发现直径>5mm的淋巴结,一般认为:转移性淋巴结多为圆形、类圆形低回声结构,其回声常与肿瘤组织相似或更低,边界清晰,内部回声均匀,直径>25px;而非特异性炎性肿大淋巴结常呈椭圆形或三角形高回声改变,边界模糊,内部回声均匀。

3、早期贲门癌内镜下分型

依照2002年巴黎分型标准和2005年巴黎分型标准更新版[3,16],浅表型早期贲门癌分为:隆起型病变、平坦型病变及凹陷型病变。0-Ⅰ型又分为有蒂型和无蒂型;0-Ⅱ型又分为浅表隆起型、浅表平坦型及浅表凹陷型。浅表隆起+浅表凹陷型病变指浅表隆起型病变伴中央凹陷,而浅表凹陷+浅表隆起型病变指浅表凹陷型病变伴中央隆起或周边隆起。

4、早期贲门癌内镜治疗方法

早期贲门癌内镜下治疗方法主要包括内镜下黏膜切除术和内镜黏膜下剥离术。1984年,日本学者首次报道EMR用于早期胃癌黏膜组织大块切除以进行病理评估,判断肿瘤的浸润深度。随着内镜设备及其附件的开发,1994年Takekoshi等[17]发明了IT刀,并使更大黏膜病灶的一次性完整切除成为可能,2003年将其正式命名为ESD。

4.1、适应证和禁忌证

同早期胃癌[7]。目前,内镜下切除治疗主要用于淋巴结转移风险低且可能完整切除的胃癌病变。目前国内外尚无统一规范的内镜切除适应证。国内较为公认的早期胃癌内镜切除适应证:

绝对适应证:①病灶直径50px、无合并溃疡的分化型黏膜内癌;②胃黏膜高级别上皮内瘤变。

相对适应证:①病灶直径>50px、无溃疡的分化型黏膜内癌;②病灶直径75px、溃疡的分化型黏膜内癌;③病灶直径50px、无溃疡的未分化型黏膜内癌;④病灶直径75px、无溃疡的分化型浅层黏膜下癌;⑤除上述条件外的早期胃癌,伴有一般情况差、外科手术禁忌或拒绝外科手术者可视为ESD相对适应证。

国内目前较为公认的内镜切除禁忌证为:①明确淋巴结转移的早期胃癌;②癌症侵犯固有肌层;③患者存在凝血功能障碍。另外,ESD的相对手术禁忌证还包括抬举征阴性,即指在病灶基底部的黏膜下层注射盐水后局部不能形成隆起,提示病灶基底部的黏膜下层与肌层之间已有粘连;此时行ESD治疗,发生穿孔的危险性较高,但是随着ESD操作技术的熟练,即使抬举征阴性也可以安全地进行ESD。

4.2、内镜下黏膜切除术

EMR是在内镜下将胃肠道浅表肿瘤整块或分块切除的一项诊断和治疗技术。因为食管胃交界空间狭小、角度陡峭,所以被认为是一个进行内镜治疗难度较大的解剖部位,因而产生了透明帽法和套扎器法用于治疗食管胃交界的早期病变。

EMR的一般适应证是直径20mm且无淋巴结转移的病变,对于直径>20mm的巨大平坦型病变且传统EMR无法一次性完整切除的病灶,可采用分片切除法[18,19]。但分片切除的组织标本体外拼接困难,不易评估根治效果,且易导致病变切除不完全或复发。EMR操作步骤如图6所示。

4.3、内镜黏膜下剥离术

ESD是在EMR基础上发展起来的,为了克服直径>20mm的病灶EMR不能得到整块的病理学标本而难以评估根治效果的问题,ESD应运而生。经过多年发展,ESD日趋成熟,已成为治疗早期贲门癌主要且有效的手段[20,21]。ESD操作步骤如图7所示。

5、早期贲门癌内镜下治疗效果

国内尚缺乏大宗报道早期贲门癌疗效的文献,我院一项包含130例的回顾性研究发现:EMR组整块切除率仅为23.1%,而ESD组整块切除率高达98.7%;EMR组平均治疗时间为分钟,而ESD组平均治疗时间为分钟;EMR组切除标本最大直径平均值为mm,ESD组切除标本最大直径平均值为mm。EMR组平均随访时间为35个月,而ESD组平均随访时间为15个月。随访期间,EMR组3例患者发生局部复发、1例患者发生腹部淋巴结转移。但ESD组患者随访期间未发生局部复发和远处转移[22]。另一项包含6项研究共359例经ESD治疗的早期AEG患者的资料显示:ESD整体切除率和完全切除率分别为98.6%和87.0%[23]。在日本,ESD已被公认为一种疗效确切且广泛应用的治疗方式,长期随访结果表明,早期贲门癌ESD治疗的5年生存率为93.9%~94.2%,ESD与外科手术疗效和预后均相当[24-26]。

6、早期贲门癌内镜下治疗的主要并发症

6.1、出血

内镜治疗并发出血可分为术中急性出血和术后迟发性出血。胃ESD术中急性出血率为22.6%~90.6%[20],而迟发性出血发生率为3.1%~15.6%[27]。位于胃上2/3的病变行ESD出现大出血的风险高于胃下1/3,可能与胃上2/3黏膜下血管更粗大相关。我院2008年10月至2015年5月的130例早期贲门癌内镜下微创治疗数据结果显示,EMR和ESD术后迟发性出血发生率分别为3.8%和7.7%[22]。ESD出血可能与病变部位、大小及类型、剥离层次、病变浸润程度、血管分布、操作者的熟练程度等相关[28]。术中创面渗血多因操作中损伤黏膜下血管所致,多采用Dual刀预防性止血及热活检钳电凝止血等。术后迟发性出血可采取冰盐水加去甲肾上腺素冲洗创面、热活检钳电凝止血等处理措施。

6.2、穿孔

胃EMR患者穿孔发生率为0.5%,而胃ESD穿孔发生率为1.2%~4.1%[29,30],大多数为术中穿孔。我院2008年10月至2015年5月的130例早期贲门癌内镜下微创治疗数据结果显示,EMR和ESD术后穿孔发生率分别为0.0%和5.1%[22]。ESD穿孔与操作者经验、病变部位及大小、病变处有无溃疡形成及病变位于胃上部等危险因素相关[31]。一旦发生穿孔,CO2注气可预防气腹引起的呼吸循环不稳定,并减轻术后呕吐、腹胀等症状。由于术前患者多处于禁食状态,穿孔所致感染相对较轻,经禁食、胃肠减压、抗感染等保守治疗后,小穿孔一般可自行闭合。术后迟发性穿孔可能由于大范围肌肉层剥脱,常难以进行内镜治疗而需要紧急手术。术中穿孔应用钛夹进行夹闭及夹闭后效果如图8所示。

6.3、狭窄

早期贲门癌病变的大小、浸润深度及创面的环周对ESD术后狭窄的影响较大。其中,切除范围>2/3周是发生术后狭窄的独立危险因素[25,30]。目前,关于早期贲门癌行EMR或ESD术后狭窄的相关数据较少,我院2008年10月至2015年5月的130例早期贲门癌内镜下微创治疗数据结果显示,EMR组和ESD组狭窄率分别为0.0%和5.1%。相对食管病变而言,早期贲门癌行ESD或EMR术后狭窄率较低,一般经内镜下水囊扩张均能缓解。

总之,随着内镜下诊断和治疗技术的广泛应用,尤其是内镜下治疗技术的成熟以及相关内镜治疗器械的发展,使内镜治疗消化道早期贲门癌和癌前病变的适应证再次得到扩展。因为食管胃交界特殊的解剖位置,内镜治疗在早期食管胃结合部病变治疗中的数据资料并不丰富,希望通过本文可以增加内镜医师对内镜治疗食管胃结合部早期病变的认识,能够使更多患者得到及时适当的诊治,使更多患者受益。

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