http://www.orangetekint.com

口腔癌的防治,抗鳞癌药物治疗方案简述

《没有人是一座孤岛》的作者,英国著名诗人约翰多恩想用上面这句话告诉世人:恶魔在张开血盆大口之前,往往表现的纯良无害。

被称为“精神分析之父”的弗洛伊德,是20世纪医学史、心理学史上举足轻重的人物,然而这位伟人在晚年却备受口腔癌的折磨,并在极为恶劣的生活质量下度过了他的余生。弗洛伊德61岁时,就发现他的口腔右上腭长了一个小肿物,当时他把这归咎于戒烟和家人患癌自己受刺激而产生的神经官能症。由此,他又恢复了吸烟。6年后,口腔内肿物越来越大,越来越粗糙,并开始无痛性出血,这时他才意识到问题的严重。去医院检查的结果是,他患了口腔癌。弗洛伊德不得不接受手术,可是癌细胞已经扩散,口腔癌已发展到必须切除整个上颌骨的地步。因此,他只得一次又一次手术。当时的颌面整复技术只能大略遮盖手术后留下的空洞,而无法恢复患者的进食、说话等功能,而且假牙戴上拿下都会刺激周围组织产生剧烈疼痛,这位为人类作出杰出贡献的一代伟人,在做了32次癌症手术后,于83岁死于口腔癌。 深圳市人民医院口腔医学中心张国权

图片 1

当年仅42岁的张军因为长期咀嚼槟榔而患上口腔癌,不得不切去部分软腭和三分之二舌头的时候,他才第一次看清了槟榔的血盆大口。

后人认为,弗洛伊德当初上腭部的小肿物是口腔黏膜白斑。现在已经得知,这种病是最常见的口腔癌前病变之一。所谓癌前病变,是指机体组织的某些病变本身并不是癌,但经过长期的各种刺激,可能转变为癌。弗洛伊德在癌前病变阶段不注意治疗并恢复吸烟,加速了白斑的恶变,导致口腔癌的发生。这一原本可能防止的悲剧就这样发生了。

夫龙之为虫也,柔可狎而骑也;然其喉下有逆鳞径尺,若人有婴之者,则必杀之。——《韩非子·说难》

在此之前他并不知道,2003年时,国际癌症研究中心就已经将槟榔列为一级致癌物。在张军的印象里槟榔犹如神丹,槟榔加烟,法力无边、槟榔在口,精神抖擞,使清醒的人沉醉,让醉酒的人清醒。

口腔癌的病因

肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,按组织病理学可以分为小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。非小细胞肺癌主要又分为鳞癌、腺癌和大细胞癌。由于目前针对鳞癌的靶向药物非常缺乏,药物能够提高的总生存期也很有限,鳞癌大概是几种肺癌类型中最难啃的一块骨头。本文就要介绍一下,目前为止,针对鳞癌在临床试验中呈现出阳性结果的通用药物治疗方案;并对这些药物的作用机理作以简要阐释。

因为槟榔的诱惑而陷入深渊的人并不止张军一个。湘雅医院口腔颌面外科曾经发布过一个数据,在当时一个病区45位口腔癌患者中,就有44人长期、大量咀嚼槟榔。

口腔癌的病因至今不明确,可能与下列因素有关。

一线治疗仍然是以铂类为基础的二联标准化疗

现在我们知道,嚼槟榔和吸烟都是口腔癌的重要、独立危险因素。而令人谈之色变的口腔癌也只是复杂的头颈癌的一种。

长期嗜好烟、酒 :口腔癌患者大多有长期吸烟、饮酒史,而不吸烟又不饮酒者口腔癌少见。印度 Trivandrum 癌肿中心 1982 年治疗 234 例颊粘膜癌,其中 98% 有嚼烟叶及烟块史。世界上某些地区,如斯里兰卡、印度、缅甸、马来西亚等地的居民,有嚼槟榔或“那斯”的习惯。咀嚼槟榔等混合物能引起口腔粘膜上皮基底细胞分裂活动增加,使口腔癌发病率上升。美国 Keller 资料显示吸烟不饮酒或酗酒不吸烟者口腔癌发病率分别是既不吸烟也不饮酒的 2.43 倍和 2.33 倍,而有烟、酒嗜好者的发病率是不吸烟也不饮酒者的 15.5 倍。酒本身并未证明有致癌性,但有促癌作用。酒精可能作为致癌物的溶剂,促进致癌物进入口腔粘膜。

肺癌的一线治疗向来遵循一条简单粗暴的原则:有突变的患者吃靶向药,没有突变的患者选择标准化疗。然而在鳞癌治疗上,针对EGFR、ALK突变的酪氨酸激酶抑制剂药效极其差强人意,因此一线治疗仍然是以铂类为基础的二联标准化疗。

头颈癌是世界第八大癌症。据估计,2018年全球头颈癌新发病例有70.6万[1]。

口腔卫生差:口腔卫生习惯差,为细菌或霉菌在口腔内滋生、敏殖创造了条件,从而有利于亚硝胺及其前体的形成。加之口腔炎,一些细胞处于增生状态,对致癌物更敏感,如此种种原因可能促进口腔癌发生。

以往的临床研究证明,顺铂/紫杉醇、顺铂/吉西他滨、顺铂/多西他赛、卡铂/紫杉醇,这四种标准方案治疗鳞癌的疗效基本没有差别。2008年发表在JCO上的一项研究表明,在非鳞癌中更适合使用顺铂/培美曲塞,而鳞癌则适合顺铂/吉西他滨。2012年,在卡铂/白蛋白紫杉醇 vs 标准的卡铂/紫杉醇的化疗方案研究中,尽管鳞癌对白蛋白紫杉醇有较高的响应率(41% vs 24%),不过这个响应率并没有进一步转化为生存率的差别。综上可见,近十余年来,在晚期鳞癌的细胞毒类药物治疗上,基本没有特别大的突破。

从癌细胞起源上说,超过95%的头颈癌是鳞状细胞癌,其余的则是未分化癌、腺癌、涎腺癌等。而按照发病部位,头颈癌具体可分为口腔癌、口咽癌、喉癌、下咽癌等[2]。

异物长期刺激:牙齿根或锐利的牙尖、不合适的假牙长期刺激口腔粘膜,产生慢性溃疡乃至癌变。

顺铂和吉西他滨是两种典型的细胞毒类药物(cytotoxic agents),也就是通常所说的狭义的“化疗药物”。顺铂(Cisplatin)是第一个用于癌症治疗的铂类化合物,是属于直接破坏DNA结构的药物。顺铂的顺式构象使得DNA链上邻近的鸟嘌呤残基形成交叉联结,从而干扰癌细胞的DNA复制。

在中国,每年约有7.5万中国人患上头颈癌,其中口腔、唇部及咽部癌症新发病例约有4.8万,喉癌约2.6万[4];目前,我国共有头颈癌患者17.6万[5]。

营养不良:有人认为与缺乏维生素 A 有关,因为维生素 A 有维持上皮正常结构和机能的作用,维生素 A 缺乏可引起口腔粘膜上皮增厚、角化过度而与口腔癌的发生有关。人口统计学研究显示摄入维生素 A 低的国家口腔癌发病率高。维生素 C 缺乏尚无资料证明与口腔癌有关。也有认为与微量元素摄入不足有关,如食物含铁量低。总蛋白和动物蛋白摄取量不足可能与口腔癌有关。锌是动物组织生长不可缺少的元素,锌缺乏可能导致粘膜上皮损伤,为口腔癌的发生创造了有利条件。

吉西他滨(Gemcitabine)又名双氟脱氧胞苷,是一种氟化的胞苷类似物,因此属于抗代谢物(antimetabolites)。吉西他滨的二磷酸形式抑制核糖核苷酸还原酶,也就抑制了核苷酸的合成,从而干扰癌细胞的DNA合成与复制。

头颈鳞癌发病率虽不及肺癌、肠癌、胃癌等广为人知的恶性肿瘤发病率高,但也极大地影响着人们的健康。

粘膜白斑与红斑:口腔粘膜白斑与增生性红斑常是一种癌前期病变。 Silveman 等报道 257 例口腔粘膜白斑病,平均追踪 7.2 年, 45 例经活检证实为鳞癌,经以往报道的 0.13%~6% 高。因此不论口腔粘膜白斑病病程多长及其良性表现,均需长期随访以便早期发现癌变。据国内口腔粘膜白斑防治科研协作组 1980 年普查报道,中国人白斑患病率为 10.47% 。虽白斑癌变者甚少约为 3%~5% ,但舌是白斑的好发部位,白斑癌变的舌癌在舌癌中可占 1.6%~23% 。 Silverman 等还指出癌前变除粘膜白斑病外,增生性红斑更危险,其恶变几达白斑病人的 4 倍。有作者认为红斑实际上已是早期癌,其红色是肿瘤血管生成及机体对肿瘤发生免疫反应的结果。 Kramer 等报道舌和口底白斑病人,平均随 4.3 年,癌变占 15% ,且红白斑变比白斑的高 5 倍。对红白斑病变取活检应尽可能从红斑区取材,此区阳性率较高。

另外值得一提的是,2015年11月FDA批准了一种新的一线治疗联合方案,即在顺铂/吉西他滨的基础之上,加入Necitumumab。Necitumumab是一个对非鳞癌患者无效的靶向表皮生长因子受体的单克隆抗体。该药的临床研究入组的是IV期肺鳞癌患者,不要求检测EGFR是否阳性,最终结果是总生存期提高了1.6个月,可见效果依然比较有限。与Necitumumab相似,另一个EGFR抑制剂西妥昔单抗(Cetuximab)在一项临床研究中也表现出了延长鳞癌患者总生存期的作用,不过其作用只体现在EGFR阳性亚组的患者中,该药物的疗效还需要更多的研究来确认。

头颈癌的致癌因素非常复杂。

口腔癌的临床表现

简单来说,某些癌细胞的增殖需要表皮生长因子的参与刺激,Necitumumab与西妥昔单抗的作用原理都是与表皮生长因子受体的配体结合域结合,阻止表皮生长因子受体的激活,从而抑制癌细胞的生长与增殖。

人乳头瘤病毒和口腔癌有复杂的关系,大约有20%的头颈鳞癌患者感染了HPV[2]。除此之外,一些基因突变也与头颈鳞癌有关,比如p53、Rb等[2];在癌症发生早期,表皮生长因子受体的表达增加,EGFR的过度表达是头颈鳞癌的不利预后因素[6]。

除皮肤癌外,与其他部位的癌相比,口腔癌应更易早期发现,但事实上并非如此。以口腔癌中最常见的舌癌为例,根据近年来国内一些较多病例的报道来看,Ⅰ期病人仅占 10.9%~25.4% 。口腔癌中 90% 以上为鳞形细胞癌,其次为来源于小唾腺的腺癌。颊、硬腭和口底粘膜下小唾液腺分布较多,这些部位的腺癌所占比例亦稍高。黑素瘤、肉瘤和淋巴瘤也可少见于口腔,转移性癌亦少见。

免疫检验点药物是二线治疗的标准方案

不过,如果要揪出头颈癌的罪魁祸首,那一定是嚼槟榔、吸烟、饮酒这三大恶习。并且,还有研究显示,吸烟与饮酒还有1+1>2的协同致癌作用[2]。

舌癌:除舌尖腹面粘膜下有少数腺体聚集外,其他舌体粘膜下无腺体,因此舌体癌中 95% 以上为鳞形细胞癌,而唾液腺来源的腺癌少见。舌根则不同,其粘膜下生分布着腺体,因此舌根癌中唾腺癌的比例可高达 30% 以上。舌根粘膜有许多结节状淋巴组织,称舌扁桃体,属咽淋巴环一部分,故发生淋巴瘤亦不少见。

这里的免疫检验点药物指的就是近年来大名鼎鼎的PD-1/PD-L1抑制剂纳武单抗(Nivolumab,商品名Opdivo)和派姆单抗(Pembrolizumab,商品名Keytruda)。Nivolumab倾向用于非PD-L1选择性的患者;Pembrolizumab倾向用于PD-L1高表达的患者。临床研究表明,一线治疗失败的晚期肺鳞癌患者给予Nivolumab单药治疗,相比于多西他赛,Nivolumab能够提高总生存期3.2个月(9.2m vs 6.0m)。研究者还比较了PD-L1表达情况是否能够影响药物的反应率:结果显示,随着PD-L1表达率的提高,患者能够从Nivolumab的治疗中获益越大,不过即便PD-L1表达<1%的患者也能够从Nivolumab的治疗中获益。FDA依据这个研究批准其用于非PD-L1选择性的肺鳞癌患者。

一个最典型的因吸烟患头颈癌的病例,就是伟大的精神分析之父弗洛伊德。这位大师一天能抽20根雪茄,结果就是,他生命最后的16年,都花在和口腔鳞癌的惨烈斗争上[7,8]。

颊粘膜癌:颊粘膜下腺体丰富,但分布不均。若以第 1 磨牙前缘为界将颊粘膜分成前后两半,则前半颊粘膜下的腺体分布稀疏,而后半颊粘膜下,特别是磨牙后三角颊粘膜下有丰富密集的腺体,甚至在颊肌及颊肌浅面亦有腺体。因此颊粘膜癌中的腺源性上皮癌所占比例比舌体癌高,腺癌可占颊部恶性肿瘤的 19% 。不同国家及不同地区颊粘膜鳞癌发病情况也不同。在欧美占口腔癌的第 5 位,约占 10% ;在我国北方及西南则各占口腔癌的第 3 位及第 2 位。国内资料,颊鳞癌的发病年龄比舌鳞癌约晚 10 年,但比西方国家早 10-20 年;男性发病率高于女性,男女之比 2:1 。

Pembrolizumab的临床结果是,NSCLC患者对该药的总反应率为23.5%,其中肺鳞癌患者的总反应率为26.3%。不过,在PD-L1表达率大于50%的强阳性肺鳞癌患者中,该药反应率可以达到50.0%,这部分强阳性的患者占全部肺鳞癌患者的25.2%。Pembrolizumab与化疗相比又如何呢?在NSCLC患者的二线治疗中,Pembrolizumab都优于多西他赛。FDA依据这个研究批准Pembrolizumab用于PD-L1高表达的患者。

为了治疗口腔癌,弗洛伊德做了30多次手术,造成了严重的面部畸形!为了维持形象,他只能整日佩戴假体。最终,口腔癌带来的极致的痛苦还是打倒了弗洛伊德。他选择逃离这一切,于是就用200毫克吗啡,以安乐死的方式结束了这场毫无胜算的战斗。

牙龈癌:牙龈无粘膜下层,亦无腺体,故牙龈癌几乎均为鳞形细胞癌。在下颌磨牙后区发生的小唾液腺肿瘤往往来自磨牙后区粘膜下腺体,不属于牙龈。发生在牙槽粘膜上的鳞形细胞癌则属于牙龈癌。牙龈癌发病年龄较舌癌及颊癌晚,中位年龄在 50 余岁。国外患者年龄更大,约 60 余岁。男性患牙龈癌较女性多。

癌症的免疫疗法是当前的研究热门,也堪称癌症治疗史上的一次革命。它包含免疫检验点抑制剂(如PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体)和T细胞过继疗法(如CAR-T、CAR-NK、TCR-T、TIL)等一系列不同的治疗策略。PD-1全称程序性死亡受体1 (programmed death 1),是一种重要的免疫抑制分子,为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免疫调节在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点,相应的抗体可以起到相同的作用。肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1,当免疫细胞T细胞表面的PD-1识别PD-L1后,可以传导抑制性信号,T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体,阻止PD-1和PD-L1的识别过程,部分恢复T细胞功能,从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。

头颈癌的残酷可见一斑。

硬腭癌:腭中线及腭粘膜外缘区无粘膜下层,粘膜与硬腭骨膜紧密相连,而腭中线两侧有粘膜下层。以两侧第 1 磨牙相连线为界,腭前部含脂肪,后部含丰富的腺体,故硬腭癌中除鳞形细胞癌外,还有较高比例的唾液腺来源的癌肿。硬腭癌发病年龄与牙龈癌相似,但比舌及颊癌稍晚;中位年龄在 50 岁以后,比国外的年轻。腭唾液腺癌的发病年龄与口腔他处小唾液腺的癌肿相仿,约比鳞癌早 5-10 年。患硬腭癌(不管是鳞癌还是唾液腺癌)的男性比女性多。

二线治疗的另外一个可选方案是多西他赛联合雷莫芦单抗

不久前巴黎圣母院发生大火,又一次让人们想起了雨果笔下的敲钟人卡西莫多。卡西莫多因为面容特殊而终生过着隐形的生活。

口底癌:舌系带止点两侧,下颌切牙后面的前口底粘膜下有许多小唾液腺称切牙腺,两侧口底粘膜下有舌下腺,因此口底除鳞形细胞癌外,还有不少唾液腺来源的癌。口底鳞癌在西方国家发病率较高,仅次于舌癌,占口腔癌中的第 2 位。但口底鳞癌在我国少见。

雷莫芦单抗(Ramucirumab)是血管内皮生长因子受体2 靶向的抗体药物,在胃癌、结直肠癌治疗中有一席之地。一项临床研究比较进展期肺癌的二线治疗,在多西他赛单药化疗的基础上增加Ramucirumab能够进一步提高生存期1.4个月。这是迄今为止第一个在进展期鳞癌治疗中显示出优势的血管靶向药物,虽然这个优势缺乏惊喜,但也不失为二线治疗的一种选择方式。

在现实中,很大一部分头颈癌患者也有着卡西莫多一般的恐惧。

口腔癌的手术治疗

实体瘤的生长一定需要新生血管来运输养料,那么就要借助一类叫做血管内皮生长因子的分子。抗血管新生的药物就是专门阻断这一路径,从而抑制肿瘤的发展,缩小肿瘤的体积。再说一下多西他赛(Docetaxel)。多西他赛与紫杉醇(Paclitaxel)类似,属于微管抑制剂(microtubule inhibitors),也是一类经典的化疗药物。它们的作用原理是与β-微管蛋白亚单位结合,促进微管聚合并抑制其解聚。聚合状态下微管的稳定作用可以阻止细胞的有丝分裂,并最终导致细胞凋亡。

手术治疗是早期头颈癌患者的重要治疗方式,由于头颈癌发生的部位都承担着极为重要的功能,且大多为单一器官无可取代,手术切除往往导致严重的功能受损与生活障碍,需要患者付出极大的代价,例如言语障碍、语言功能丧失、吞咽困难、咀嚼功能受损等等。严重影响患者的生活质量。

手术切除和放射治疗仍是治疗口腔癌的两种最有效方法,两者综合应用常优于单独应用。化学治疗目前仍属辅助治疗,用于手术前或与放疗配合应用。选择手术抑放疗,除决定于病情外,还取决于经治医生的临床经验与技术以及医院的条件设备。应客观地估计病人情况采用多学科会诊的方法来决定治疗方案。口腔癌治疗的成败在很大程度上决定于第 1 次治疗是否正确。

阿法替尼:略有优势

功能受损之外,头颈部的手术有时会导致患者容貌受损,例如面部畸形、造瘘口等。这些容貌改变常常使患者治疗后回归社会困难,无法拥有正常的社交生活。

具备以下条件可采用手术治疗:①无远处转移;能在安全边界内切除原发灶与颈转移灶;②病变属放疗效果差者;③手术切除引起的口腔功能损伤不大,或虽大但通过重建或赝复能使其得到相当程度的补偿并取得病人的同意。

2016年4月,EMA和FDA双双批准阿法替尼用于治疗晚期肺鳞癌。主要依据是2015年发表的一项临床研究:针对IIIB/IV期鳞癌患者标准一线治疗失败后的二线治疗方案,头对头比较阿法替尼和厄洛替尼(Erlotinib)的效果。结果显示,从疾病控制率上阿法替尼优于厄洛替尼(50.5% vs 39.5%),但二者的客观反应率都不算高(5.5% vs 2.8%)。从生存期来看,阿法替尼优于厄洛替尼0.7个月(2.6m vs 1.9m),中位总生存期上阿法替尼也仅有1.1个月的优势(7.9m vs 6.8m)。

虽然随着医学技术的进步、手术方式的改进以及整形技术的发展,术后重建越来越好;但是对于绝大部分患者来说,手术造成的容貌受损仍然不可逆转。真真是治得了病治不了命。

通常口腔癌病人初次就诊时极少伴有远处转移。如疑有远处转移,特别是原发癌较小时,应首先排除第 2 个原发癌。口腔腺样囊性癌可较早发生远处转移,但此癌病程长,原发灶尚可切除者仍可考虑手术。

阿法替尼与其前辈吉非替尼和厄洛替尼相似,属于小分子口服TKI,共同的作用机制是抑制EGFR信号通路。与吉非替尼和厄洛替尼不同的是,阿法替尼对EGFR和HER2具有非可逆性双重抑制作用,甚至具备应用于既往EGFR抑制剂治疗失败后的NSCLC的可能性。

除了手术之外,放疗也是一种重要的治疗选择。两种治疗方式在改善患者生存方面是类似的[9],治愈率都在60%-90%之间。而治疗方式的选择主要取决于肿瘤的部位和肿瘤分期[10]。

估计手术可完整切除原始肿瘤与颈转移灶外,还可切除其周围一定量的正常组织而不危及重要组织如颈内动脉、颈总动脉、脑组织等,即可考虑手术切除。 CT 虽有助于估计癌瘤侵犯范围,但仍可在术时发现其侵犯范围比原先估计的要大。这种情况在术前应充分考虑。手术野残留肉眼可见的癌组织即使很少,亦将使手术治疗失败或大大降低治疗效果。术前估计能完整切除癌瘤但可能安全边界不够,经过术前放疗和/或化疗后癌瘤有缩小亦可考虑手术,亦可先手术后放疗。 有下列情况时放疗效果差:①口腔腺上皮来源的癌、疣状鳞癌、鳞癌中心坏死缺氧者对放疗不敏感或虽敏感但放疗后仍会有残癌。②癌侵犯或紧贴骨质,如牙龈癌、硬腭癌或舌、颊粘膜、口底等处癌侵犯上、下颌骨时。骨组织易受放射线损伤,勉强达到放疗根治量常导致骨坏互以致还要进一步手术。③已有明确颈转移灶。口腔癌的颈转移灶难以用放疗根治,故宜手术。即使小的原发癌可用放疗控制,但从放疗开始到结束约需 2 个月左右才能作颈部手术,此时颈转移灶可能发展到难以手术,因此还是作原发灶与颈转移灶的联合根冶术为妥。除非原发癌已较晚,否则可考虑作原发与颈转移灶的术前放疗后再手术。

综上可见,肺鳞癌的治疗仍然需要等待发现更多的新靶向,这也将会是未来几年新药成果产出较多的一片领域。批其逆鳞,任重道远啊!'

但是放疗也存在一系列的副反应,短期副反应包括放射性皮炎、反射性食管炎等,这会导致患者疼痛、进食困难;而长期副作用则包括唾液腺功能丧失、咬肌挛缩、甲状腺功能丧失等,这可导致患者口腔舌燥、张口困难、甲状腺机能减退等。

放射治疗

总而言之,放疗对患者生活质量的影响也是显而易见的。

放射治疗无论是单用或与外科手术综合应用,在口腔癌治疗中均起重要作用。对早期病变采用外照射配合间质插植治疗可获得手术切除同样的效果,并可保持美容、正常咀嚼、吞咽及发音功能,使患者生存质量提高。对中、晚期病变尤其是出现颈淋巴结转移时,单纯放疗疗效较差。理想的治疗方案选择需经放射科与外科医生互相配合,根据病变的解剖部位、浸润范围、颈淋巴结转移程度以及病人全身情况等制定综合治疗方案。

糟糕的是,即使遭受了手术和放疗的痛苦,也不过只有40%-50%的头颈鳞癌患者能活过5年[2]。

外放射治疗

更糟糕的是,超过50%的头颈鳞癌患者在确诊时已是癌症局部晚期了[11],这些患者需要采取系统治疗。这时,就要根据患者的身体状况,综合采取手术、化疗、放疗、靶向治疗等治疗方式。

适用于因各种原因不能接受间质或手术综合治疗者,以及治疗后局部复发或病变广泛行姑息治疗者。

然而,不论是经受了手术的毁容还是放疗的机能损害,亦或是化疗的副作用,许多头颈鳞癌患者仍要面对一个残酷的事实癌症的转移或复发。

术前放疗

约有20%-30%的患者,其癌症会发生远处转移[10],超过50%的局部晚期患者,其癌症会在3年内复发[12]。而一旦癌症复发或转移,就意味着命不久矣:铂类化疗后6个月内发生疾病进展的患者,其中位生存期不超过6个月[12]。

目的是控制原发灶或颈部淋巴结的亚临床病灶,减少手术时的播散机会,同时使肿瘤体积缩小,使原来不能手术的肿瘤病灶变为可以手术,从而提高了手术切除率,减少了局部复发率。

更可悲的是,上面提到的几种治疗方式,都不能延长这些患者的生存期。

术后放疗

万物之中,希望最美。

适用于手术后癌肿残留或病理检查提示切缘有癌组织或切缘离肿瘤组织边缘小于 0.5cm 的病例。术后伤口愈合即可进行放疗。

对于转移和复发的头颈癌患者来说,虽然现实很残酷,但仍然有新的疗法在涌现。

化学治疗

2016年美国FDA批准了Nivolumab和Pembrolizumab用于治疗在接受铂类化疗期间或铂类化疗后疾病进展的复发性或转移性头颈鳞患者[9]。这给头颈癌患者带来了一线希望。

头颈部癌多数为鳞癌,对化疗敏感性较低。在头颈部癌治疗中很少单独应用化疗,常与放疗或手术治疗综合应用,以杀灭亚临床癌细胞;或与放疗合用,以增加放射敏感性;也用于头颈部晚期或复发性癌的姑息治疗。临床资料报道,用于头颈部癌的化疗药物主要有甲氨喋呤、博来霉素、顺氯氨铂和 5- 氟尿嘧啶。单一用药疗效差,多药联用或与放射、手术配合治疗效较好。

根据相应临床试验结果[12,13],2017年美国NCCN指南将Nivolumab列为1级推荐,并将Pembrolizumab列为了2A级推荐[9]。

口腔癌癌的预防

在《中国临床肿瘤学会(CSCO)头颈部肿瘤诊疗指南(2018.V1)》中,亦提及对于一线铂类药物治疗失败的患者,二线参加包含抗PD-1/PD-L1单抗的临床试验也是一种合理的选择。

对口腔癌的主要预防措施有: 消除或减少致癌因素:如及早处理病牙,尤其是残根、残冠、错位芽以及磨牙锐利的尖,去除不良修复体和不良的局部或全口义齿;同时注意口腔卫生,不吃过烫和有刺激的食物,保证适宜的营养,戒除烟、酒等不良习惯,以免口腔黏膜经常损伤和刺激而诱发癌肿。 及时处理癌前病损:最常见的癌前病损有白斑、红斑和扁平苔藓。即口腔黏膜出现白色、红色的小斑块状或线条状病变,表面粗糙成糜烂。此外,口腔黏膜出现溃疡、黑色素性病损,以及任何新生物都应尽早请口腔科大夫检查,及时得到处理。以免发生癌变。 此外,良好的口腔卫生习惯,保持健康的精神状态及体育锻炼,对预防口腔癌也是必不可少的。

好消息是,根据国家药监局药品评审中心网页显示,PD-1免疫检查点抑制剂治疗复发性或转移性头颈鳞癌适应症的上市申请及审批已在进行中,相信过不了多久,国内这一类癌症患者也能用上这种救命药。

预后与展望

口腔癌总的 5 年生存率为 50%-70% 。这差别主要是由于受治病例中,早晚期各占比例不同所致,Ⅰ期 5 年生存率可高达 90% 以上,而Ⅳ期的仅 10% 左右。因此提高口腔癌病人长期生存率的关键是加强宣教,提高人们对早期口腔癌的认识,争取早期发现、早期治疗。

口腔癌治疗失败的主要原因是原发灶的局部复发,可高达失败病例的 50%~83% 。这与医院的设备以及经治医生的经验技术密切相关。如手术病例的复发就与手术能否做到彻底切除相关。国外有学者从 398 例口腔癌手术结果分析发现①:切缘阳性病例局部复发率为切缘阴性病列的 2 倍;②随着分期的增大,手术切缘阳性的比例亦增高,可从 T1 的 21% 上升到 T4 的 55% ;③对切缘阳性病例补加术后放疗有降低局部复发率的趋势,但其局部复发率仍高于手术切缘阴性术后不补加放疗的病例。因此手术前及手术中正确估计病灶范围与深度,做到切除彻底,并且掌握能保证甚至促进切除彻底性的修复技术都是很关键的。

郑重声明:本文版权归大赢家比分所有,转载文章仅为传播更多信息之目的,如作者信息标记有误,请第一时间联系我们修改或删除,多谢。