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下丘脑的内分泌功能,2013年考研动物生理学真题及参考答案

下丘脑与神经垂体和腺垂体的联系非常密切,如视上核和室旁核的神经元轴突延伸终止于神经垂体,形成下丘脑-垂体束。在下丘脑与腺垂体之间通过垂体门脉系统发生功能联系。下丘脑的一些神经元既能分泌激素,具有内分泌细胞的作用,又保持典型神经细胞的功能。它们可将从大脑或中枢神经系统其他部位传来的神经信息,转变为激素的信息,起着换能神经元的作用,从而以下丘脑为枢纽,把神经调节与体液调节紧密联系起来。所以,下丘脑与垂体一起组成下丘脑-垂体功能单位。

垂体按其胚胎发育和功能、形态的不同,分为腺垂体和神经垂体两部分。腺垂体来自胚胎口凹的外胚层上皮,是由6种腺细胞组成的上皮细胞。神经垂体来自间脑底部的漏斗,主要由下丘脑-垂体束的无髓神经纤维和神经胶质细胞分化而成的神经垂体细胞组成。垂体以漏斗与下丘脑相连。由于在形成与功能上下丘脑与垂体的联系非常密切,可将它们看作一个功能单位。

㈠垂体分泌的激素

  16.简述细胞膜上钠汞活动的生理意义。

凡是能分泌神通肽或肽类激素的神经分泌细胞称为肽能神经元。下丘脑的肽能神经元主要丰硕盱视上核、室旁核与促垂体核团。促垂体区核团位于下丘脑的内侧基底部,主要包括正中隆起、弓状核、腹内侧核、视交叉上核以及室周核等,多属于小细胞肽能神经元,其轴突投射到正中隆起,轴突末梢与垂体门脉系统的第一级毛细血管风接触,可将下丘脑调节肽释放进入门脉系统,从而调节垂体的分泌活动。

腺垂体与神经垂体的内分泌功能迥然不同,现分别叙述。

垂体即脑垂体,为位于颅底蝶鞍中的重要内分泌器官,由茎状垂体柄与下丘脑相连。从组织学上可将垂体分做腺垂体及神经垂体。腺垂体包括前部、结节部和中间部,神经垂体由下丘脑某些神经元直接延续而成。垂体分泌的激素相应分做腺垂体激素和神经垂体激素两类。有关激素的生理作用已在生理学中介绍。表12-5概括了重要的垂体激素及其主要生理功能。

  参考答案:Na+泵的活动对维持细胞正常的结构及功能具有重要的意义:①维持细胞容积,虽然细胞在静息状态下主要表现为对K+具有通透性,但对Na+的通透性并非等于零,因而仍有少量Na+会漏入细胞,随着Na+的漏入会引起水在胞内的不断聚积。Na+泵的作用是不断地将漏入的Na+泵出细胞,从而稳定细胞的容积防止细胞肿胀;②细胞内高K+为许多代谢反应所必需,如核糖体合成蛋白质就需要高K+的环境;③钠泵造成的胞内外Na+、K+的不均衡分布是产生生物电(如动作电位)从而维持兴奋性的重要前提条件;④Na+的不均衡分布还构成了继发性主动转运的条件。

图11-5 下丘脑-垂体功能单位

一、腺垂体

上述激素均为肽类或糖蛋白,其中TSH、LH和FSH均是由α和β两个多肽亚基组成的糖蛋白。这三种激素的α亚基具高度同源性,氨基酸残基亦较接近,其生理活性主要取决于β亚基。在用免疫化学法检测时,往往存在交叉免疫反应而互相干扰。

  17.动物去大脑身体僵直现象及其生产的原因分析。

1:单胺能神经元 2、3、4、5:为下丘脑各类肽能神经元

腺垂体是体内最重要 的内分泌腺。它由不同的腺细胞分泌七种激素:由生长素细胞分泌生长素;由促甲状腺激素细胞分泌促甲状腺激素;由促肾上腺皮质激素细胞分泌促肾上腺皮质激素与促黑激素;由促性腺激素细胞分泌卵泡刺激素与共同体生成素;由催乳素细胞分泌催乳素。在腺垂体分泌的激素中,TSH、ACTH、FSH与LH均有各自的靶腺,分别形成:①下丘脑-垂体-甲状腺轴;②下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴;③下丘脑-垂体-性腺轴。腺垂体的这些激素是通过调节靶腺的活动而发挥作用的,而GH、PRL与MSH则不通过靶腺,分别直接调节个体生长、乳腺发育与泌乳、黑素细胞活动等。所以,腺垂体激素的作用极为广泛而复杂。

表12-5 主要的垂体激素及生理作用

  参考答案:在中脑上丘与下丘之间及红核的下方水平面上将麻醉动物脑干切断,称为去大脑动物。手术后动物立即出现全身肌紧张加强、四肢强直、脊柱反张后挺现象,称为去大脑僵直(强直)。

一、下丘脑调节肽

生长素

激 素 名 称主要生理作用腺垂体激素生长激素促进机体生长促肾上腺皮质激素促进肾上腺皮质激素合成及释放促甲状腺素促进甲状腺激素合成及释放卵泡刺激素促进卵泡或精子生成黄体生成素促进排卵和黄体生成,刺激孕激素、雄激素分泌催乳素刺激乳房发育及泌乳黑色细胞刺激素促黑色细胞合成黑色素神经垂体激素抗利尿激素收缩血管,促进集尿管对水重吸收催产素促进子宫收缩,乳腺泌乳

  去大脑僵直主要是一种反射性的伸肌紧张性亢进,是一种过强的牵张反射。引起过强牵张反射的,主要是由于中脑水平切断脑干以后,来自红核以上部位的下行抑制性影响被阻断,网状抑制系统的活动降低,易化系统的作用因失去对抗而占优势,导致伸肌反射的亢进。脑干前庭神经核对伸肌反射具有易化影响,损毁这一对神经核则僵直现象立即减弱。如同时破坏中脑网状结构,取消了易化影响,则僵直完全消失。实验证明网状结构中存在抑制和加强肌紧张及肌运动的区域,前者称为抑制区,位于延髓网状结构腹内侧部;后者称易化区,包括延髓网状结构背外侧部、脑桥被盖、中脑中央灰质及被盖;也包括脑干以外的下丘脑和丘脑中线群等部分。和抑制区相比,易化区的活动较强, 在肌紧张的平衡调节中略占优势。

下丘脑促垂体区肽能神经元分泌的肽类激素,主要作用是调节腺垂体的活动,因此称为下丘脑调节肽。近20多年来,从下丘脑组织提取肽类激素获得成功,并已能人工合成。1968年Guillemin实验室从30万只羊的下丘脑中成功地分离出几毫克的促甲状腺激素释放激素,并在一年后确定其化学结构为三肽。在这一生成成果鼓舞下,Schally实验室致力于促性腺激素释放激素的提取工作。1971年他们从16万头猪的下丘脑中提纯出GnRH,又经过6年的研究,阐明其化学结构为十肽。此后,生长素释放抑制激素 (GHRIH)、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)与生长素释放激素(GHRH)相继分离成功,并确定了化学结构,此外,还有四种对腺垂体催乳素和促黑激素的分泌起促进或抑制作用的激素,因尚未弄清其化学结构,所以暂称因子。

人生长素含有191个氨基酸,分子量为22000,其化学结构与会催乳素近似,故生长素有弱催乳素作用,而催乳素有弱生长素作用。不同种类动物的生长素,其化学结构与免疫性质等有较大差别,除猴的生长素外,其他动物的生长素对人无效。近年利用DNA重组技术可以大量生产hGH,供临床应用。人GH的化学结构见图11-6。

㈡下丘脑激素

  18.神经垂体可释放那些激素?分别有什么生理作用。

下丘脑调节肽除调节腺垂体功能外,它们几乎都具有垂体外作用,而且它们也不仅仅在下丘脑“促垂体区”产生,还可以大中枢神经系统其他部位及许多组织中找到它们踪迹,使人们更加广泛深入地研究他们的作用。

1.生长素的作用 GH的生理作用是促进物质代谢与生长发育,对机体各个器官与各种组织均有影响,尤其是骨骼、肌肉及内脏器官的作用更为显着,因此,GH也称为躯体刺激素。

下丘脑的一些特化的神经细胞可分泌不同的调节腺垂体有关激素释放的调节激素。从组织结构上看,这些分泌性神经细胞的轴突组成结节-漏斗束,终止于垂体柄内垂体门脉系统的初级毛细血管网周围。借助特殊的垂体门脉系统,这些分泌性神经细胞释放的调节激素,可迅速直接地被输送至腺垂体发挥作用。下丘脑调节激素均是多肽,这些激素的名称、缩写及受其调节的腺垂体激素见表12-6。从表中可看出,下丘脑调节激素的作用通过其名称即可知。但也存在某些交叉,如TRH还可促进生长激素和催乳素释放,而GHIH也能抑制腺垂体TSH、ACTH及胰腺胰岛素的释放。近年还发现,下丘脑外的某些神经细胞及一些脏器组织细胞,也可产生某些下丘脑激素。这些下丘脑外活性多肽的功能尚不清。

  参考答案:下丘脑分泌的激素主要有:

促甲状腺激素释放激素

促进生长作用:机体生长受多种激素的影响,而GH是起关键作用的调节因素。幼年动物摘除垂体后,生长即停止,如及时补充GH则可使其生长恢复。人幼年时期GH,将出现生长停滞,身材矮小,称为侏儒症;如GH过多则患巨人症。人成年后GH过多,由于长骨骨骺已经钙化,长骨不再生长,只能使软骨成分较多的手脚肢端短骨、面骨及其软组织生长异常,以致出现手足粗大、鼻大唇厚、下颌突出等症状,称为肢端肥大症。正常成年男子在空腹安静状态下,血浆中GH浓度不超过5μg/L,成年女子不超过10μg/L。而巨人症与肢端肥大症患者血中GH浓度可明显增高。

表12-6 下丘脑分泌的主要调节激素

  (1)促甲状腺激素释放激素(TRH):是最早从下丘脑分离出来的一种三肽释放激素。它能刺激腺垂体分泌促甲状腺激素。(2)促性腺激素释放激素(GnRH):是第二个从下丘脑中分离与纯化的调节性多肽。它可以持续的激活垂体-性腺轴,对腺垂体促性腺激素的释放与合成都有作用。(3)生长激素释放抑制激素(GHIH)又称生长抑素(ss):是一种十四肽释放抑制激素,不但能抑制垂体生长激素(GH)的分泌,还能抑制促甲状腺激素(TSH)的分泌。除下丘脑外,胰腺D细胞、胃肠道的内分泌细胞也能分泌GHIH,并通过旁分泌作用影响胰岛素和胰高血糖素的分泌。(4)促肾上腺皮质激素释放激素(GHRH):能刺激腺垂体分泌促肾上腺皮质激素(ACTH),对促肾上腺皮质激素的释放具有促进作用。(5)生长激素释-拔激素(CnBH):是最近几年才被发现、确定的一种新的促垂体激素,对生长激素(CH)的释放具有促进作用。

促甲状腺激素释放激素是三肽,其化学结构为:

图11-6 人生长素的化学结构

激素名称调节的腺垂体激素促甲状腺激素释放激素TSH,GH,PRL,FSH促性腺激素释放激素LH,FSH促肾上腺皮质激素释放激素ACTH生长激素释放激素GH生长激素抑制激素GH,TSH,ACTH,PRL催乳素释放激素PRL催乳素抑制激素PRL黑色细胞刺激素释放激素MSH黑色细胞刺激素抑制激素MSH

谷-组-脯-NH2

GH的促生长作用是由于它能促进骨、软骨、肌肉以及其他组织细胞分裂增殖,蛋白质合成增加,离体软骨培养实验发现,将GH加入到去垂体动物的软骨培养液中,对软骨的生长无效,而加入正常动物的血浆却有效,说明GH对软骨的生长并无直接作用,而在正常动物血浆中存在某种有促进生长作用的因子。实验研究证明,GH主要诱导肝产生一种具有促生长作用的肽类物质,称为生长介素,因其化学结构与胰岛素看近似,所以又称为胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF)。目前已分离出两种生长介素,即IGF-I和IGF-Ⅱ,它们分子组成的氨基酸有70%是相同的。IGF-I是含有70个氨基酸的多肽,GH的促生长作用主要是通过IGF-I作介导的。IGF-Ⅱ是含有67个氨基酸的多肽,它主要在胚胎期产生,对胎儿的生长起重要作用。血液中的IGF-I含量信号2于GH的水平,摘除垂体的大鼠血中IGF-I含量降低,注射GH后,血中IGF-I含量增加,并与GH的剂量呈依赖式。活动期肢端肥大症患者血中IGF-I含量明显增高而侏儒症患者血中IGF-I含量明显低于正常。给人注射GH,往往需要12-18h后,血中IGF-I含量才会升高,所以当血中GH浓度有急剧变化时,在一定时间内血中IGF-I的含量可维持相对稳定,在青春期,随着GH分泌增多,血中IGF-I的浓度也相应增加。

㈢下丘脑-腺垂体激素分泌的调节

TRH主要作用于腺垂体促进促甲状腺激素释放,血中T4和T3随TSH浓度上升而增加。给人和动物静脉注射TRH,1-2min内血浆TSH浓度便开始增加,10-20min达高峰,TSH的含量可增加20倍。腺垂体的促甲状腺激素细胞的膜上的TRH受体,与TRH结合后,通过Ca2+介导引起TSH释放,因此IP3-DG系统可能是TRH发挥作用的重要途径。TRH除了刺激腺垂体释放TSH外,也促进催乳互的释放,但TRH是否参与催乳素分泌的生理调节,尚不能肯定。

给幼年动物注射生长介素能明显刺激动物生长,身长增高,体重增加,IGF-Ⅱ比IGF-I的促生长作用更强。生长介素主要的作用是促进软骨生长,它除了可促进硫酸盐进入软髓组织外,还促进氨基酸进入软骨细胞,增强DNA、RNA和蛋白质的合成,促进软骨组织增殖与骨化,使长骨加长。

下丘脑-腺垂体激素分泌的调节,主要受腺垂体各种促激素作用的靶腺分泌的激素之反馈调节,其中甲状腺激素的长反馈调节主要作用于腺垂体,而其他外周激素长反馈调节作用部位则主要为下丘脑水平。前已谈到长反馈调节的主要方式为负反馈,但在月经周期中排卵期前,当雌激素水平达最高峰时,可正反馈地调节下丘脑相关激素的释放,在GH分泌的调节中,短反馈为主要方式。而下丘脑激素或腺垂体激素,还可负反馈地调节下丘脑或腺垂体对自身的合成和分泌。此外,应激状态、某些外周感觉神经冲动以及边缘系统的情绪活动等,均可通过下丘脑以外的中枢神经系统,影响下丘脑-垂体的的激素分泌,并进而影响外周内分泌腺功能。这种神经系统对内分泌的控制,还表现为多种内分泌功能的昼夜节律。

下丘脑存在大量的TRH神经元,它们主要分布于下丘脑中间基底部,如损毁下丘脑的这个区域则引起TRH分泌减少。TRH神经元合成的TRH通过轴浆运输至轴突末梢贮存,延伸到正中隆起初级毛细血管周围的轴突末梢在适当刺激作用下,释放TRH并进入垂体门脉系统运送到腺垂体,促进TRH释放。另外,在第三脑室周围尤其是底部排列有形如杯状的脑室膜细胞,其形态特点与典型的脑室膜细胞有所不同,其胞体细长,一端面向脑室腔,其边界上无纤毛而有突起,另一端则延伸至正中隆起的毛细血管周围。在这些细胞内含有大量的TRH与GnRH等肽类激素。下丘脑特别是室周核释放的TRH或GnRH进入第三脑室的脑脊液中,可被脑室膜细胞摄入,再转幸福至正中隆起附近释放,然后进入垂体门脉系统。

血中的生长介素,绝大部分与生长介素结合蛋白结合,被运送到全身各处除肝外,肌肉、肾、心与肺等组织也能产生生长介素,可能以旁分泌的方式,以局部起作用。

有关下丘脑-腺垂体调节激素的紊乱,将分别在本章有关外周内分泌腺功能紊乱中介绍,而ADH及OT的临床生化分别在第五章和第十四章中讨论。本节主要讨论有关GH紊乱的临床生化,并简单介绍催乳素瘤。

除了下丘脑有较多的TRH外,在下丘脑以外的中枢神经部位,如大脑和脊髓,也发现有TRH存在,其作用可能与神经信息传递有关。

促进代谢作用:GH可通过生长介素促进氨基酸进入细胞,加速蛋白质合成,包括软骨、骨、肌肉、肝、肾、心、肺、肠、脑以皮肤等组织的蛋白质合成增强;GH促进脂肪分解,增强脂肪酸氧化,抑制外周组织摄取与利用葡萄糖,减少葡萄糖的消耗,提高血糖水平。GH对脂肪与糖代谢的作用似乎与生长介素无关,机制尚不清楚。

二、生长激素及生长调节素

促性腺激素释放激素

近年研究证明,血中的生长介互可对GH分泌有负反馈调节作用。IGF-I能刺激下丘脑释放GHRIH,从而抑制GH的分泌。IGF-I还能直接抑制培养的腺垂体细胞GH的基础分泌和GHRH刺激的GH分泌,说明IGF-I可通过下丘脑和垂体两下水平对GH分泌进入负反馈调节。

㈠生长激素的化学、分泌调节及作用

促性腺激素释放激素是十肽激素,其化学结构为:

除了上述的调控机制外,还有许多因素可以影响GH的分泌:

生长激素是腺垂体嗜酸细胞分泌的,由191个氨基酸残基组成的直链肽类激素。其结构与PRL相似,并有一定交叉抗原性。释放入血液中的GH不与血浆蛋白结合,以游离形式输送到各靶组织发挥作用。Gh 的生理作用最主要的是对成年前长骨生长的促进。现已明确,这一作用是通过生长调节素的介导,促进硫酸掺入到骨骺软骨中,及尿嘧啶核苷、胸腺嘧啶核苷分别掺入软骨细胞RNA或DNA中,加速RNA、DNA及蛋白粘多糖合成及软骨细胞分裂增殖,使骨骺板增厚,身材得以长高。GH亦参与代谢调节,主要表现为与生长相适应的蛋白质同化作用,产生正氮平衡;促进体脂水解,血游离脂肪酸升高;对糖代谢则可促进肝糖原分解,升高血糖。此外,GH对维持正常的性发育也有重要作用。

谷-组-色-丝-酪-甘-亮-精-脯-甘-NH2

睡眠的影响:人在觉醒状态下,GH分泌较少,进入慢波睡眠后,GH分泌明显增加,约在60min左右,血中GH浓度达到高峰。转入异相睡眠后,GH分泌又减少。看来,在慢波睡眠其GH分泌增多,对促进生长和体力恢复是有利的。50岁以后,GH这种分泌峰消失。

GH的分泌主要受下丘脑GHRH和GHIH的控制。除GH和SM可反馈性调节GHRH和GHIH释放外,剧烈运动、精氨酸等氨基酸、多巴胺、中枢α2肾上腺素受体激动剂等,可通过作用于下丘脑,垂体或下丘脑以外的中枢神经系统,促进GH的分泌。正常情况下,随机体生长发育阶段不同而有不同的GH水平。而每日生长激素的分泌存在昼夜节律性波动,分泌主要在熟睡后1h左右呈脉冲式进行。

GnRH促进性腺垂体合成与释放促性腺激素。当机体静脉注射100mgGnRH,10min后血中黄体生成素与卵泡刺激素浓度明显增加,但以LH的增加更为显着。在体外腺垂体组织培养系统中加入GnRH,亦能引起LH与FSH分泌增加,如果先用GnRH抗血清处理后,再给予GnRH,则可减弱或消除GnRH的效应。

代谢因素的影响:血中糖、氨基酸与脂肪酸均能影响GH的分泌,其中以低血糖对GH分泌的刺激作用最强。当静脉注射胰岛素使血糖降至500mg/L以下时,经30-60min,血中GH浓度增加2-10倍。相反,血糖升高可使GH浓度降低。有人认为,在血糖降低时,下丘脑GHRH神经元兴奋性提高,释放GHRH增多,GH分泌增加,可减少外周组织对葡萄糖的利用,而脑组织对葡萄糖的利用可基本不受影响。血中氨基酸与脂肪酸增多可引起GH分泌增加,有利于机体对这些物质的代谢与利用。

㈡生长调节素

下丘脑释放GnRH的特脉冲式释放,因而造成血中LH与FSH浓度也呈现脉冲式波动。从恒河猴垂体门脉血管收集的血样测定GnRH含量,呈现阵发性时高时低的现象,每隔1-2h波动一次。在大鼠,GnRH每隔20-30min释放一次,如果给大鼠注射抗GnRH血清,则血中LH与FSH浓度的脉冲式波动消失,说明血中LH与FSH的脉冲式波动是由下丘脑GnRH脉冲式释放决定的。用青春期前的幼猴实验表明,破坏产生GnRH的弓状核后,连续滴注外源的GnRH并不能诱发青春期的出现,只有按照内源GnRH所表现的脉冲式频率和幅度滴注GnRH,才能使血中LH与FSH浓度呈现类似正常的脉冲式波动,从而激发青春期发育。看来,激素呈脉冲式释放对发挥其作用是十分重要的。

此外,运动、应激刺激、甲状腺激素、雌激素与睾酮无法能促进GH分泌。在青春其,血中雌激素或睾酮浓度增高,可明显地增加GH分泌,这是在期GH分泌较多的一个重要因素。

生长调节素即生长激素依赖性胰岛素样生长调节因子,曾称硫化因子。SM为一类在GH作用下,主要在肝脏也由多种GH靶细胞合成的多肽,分子量6000~8500。现至少已确定A、B、C三种亚型,均具胰岛素作用。其中SM-C即IGf I,其结构与胰岛素有近一半的氨基酸残基相同。和其他肽类激素不同,血液中的SM几乎全部均和高亲和力的SM结合蛋白形成可逆结合而运输。如前所述,现至少肯定GH的促生长作用必须通过SM介导,也有认为GH的代谢调节作用也依赖于SM。从这一意义上说,SM水平反映GH的生物活性比GH本身更为直接。

腺垂体的促性腺激素细胞的膜上有GnRH受体,GnRH与其受体结合后,可能是通过磷脂酰肌醇信息传递系统导致细胞内Ca2+浓度增加而发挥作用的。

催乳素

三、生长激素功能紊乱的生化诊断

在人的下丘脑,GnRH主要集中在弓状核、内侧视前区与室旁核。除下丘脑外,在脑的其他区域如间脑、边缘叶,以及松果体、卵巢、睾丸、胎盘等组织中,也存在着GnRH。GnRH对性腺的直接作用则是抑制性的,特别是药理剂理的GnRH,其抑制作用更为明显,对卵巢可抑制卵泡发育和排卵,使雌激素与孕激素生成减少;对睾丸则抑制精子的生成,使睾酮的分泌减低。

催乳素是含199个氨基酸并有三个二硫键的多肽,分子量为22000。在血中还存在着较大分子的PRL,可能是PRL的前体或几个PRLA分子的聚合体,成人血浆中的PRL浓度20μg/L。

㈠生长激素功能紊乱

生长抑素与生长素释放激素

PRL的作用极为广泛,下面仅就其主要作用加以扼要说明。

⒈生长激素缺乏症 生长激素缺乏症又称垂体性侏儒症,是由于下丘脑-垂体-GH-SM中任一过程受损而产生的儿童及青少年生长发育障碍。按病因可分做:①原因不明,但可能在胚胎发育或围产期下丘脑损伤,致GHRH合成、分泌不足,或垂体损伤产生的持发性GH缺乏症,约占70%,大多伴有其他垂体激素缺乏症;②遗传性GH缺乏症,以不同的遗传方式所致的单一性GH缺乏为多见,极少数病人也表现为包括GH在内的多种垂体激素缺乏症。近年还发现有少数病人表现为遗传性SM生成障碍,其GH反增多;③继发性GH缺乏症,由于下丘脑、垂体及周围组织的后天性病变或损伤,如肿瘤压迫、感染、外伤、手术切除等,致GH分泌不足。

1.生长抑素是由116个氨基酸的大分子肽裂解而来的十四肽,其分了结构呈环状,在第3位和第14位半胱氨酸之间有一个二硫键,其化学结构为:

1.对乳腺的作用 PRL引起并维持泌乳,故名催乳素。在女性青春期乳腺的发育中,雌激素、孕激素、生长素、皮质醇、胰岛素、甲状腺激素及PRL起着重要的作用。到妊娠期,PRL、雌激素与孕激素分泌增多,使乳腺组织进一步发育,具备泌乳能力却不泌乳,原因是此时血中雌激素与孕激素浓度过高,抑制PRL的泌乳作用。分娩后,血中的雌激素和孕激素浓度大大降低,PRL才能地发挥始动和维持泌乳的作用。在妊娠期PRL的分泌显著增加,可能与雌激素刺激垂体催乳素细胞的分泌活动有关。妇女授乳时,婴儿吸吮乳头反射性引起PRL大量分泌。

GH缺乏症的突出临床表现为生长发育迟缓,身材矮小,但大多匀称,骨龄至少落后2年以上。若未伴甲状腺功能减退,则智力一般正常,以别于呆小症。此外性发育迟缓,特别是伴有促性腺激素缺乏者尤显。患儿大多血糖偏低,若伴ACTH缺乏者更显著,婴幼儿甚至可出现低血糖抽搐、昏迷。

生长抑素是作用比较广泛的一种神经激素,它的主要作用是抑制垂体生长素的基础分泌,也抑制腺垂体对多种刺激所引起的GH分泌反应,包括运动、进餐、应激、低血糖等。另外,生长抑素还可抑制LH、FSH、TSH、PRL及 ACTH的分泌。生长抑素与腺垂体生长素细胞的膜受体结合后,通过减少细胞内cAMP和 Ca2+而发挥作用。

2.对性腺的作用 在哺乳类运物,PRL对卵巢的黄体功能有一定的作用,如啮齿类,PRL与LH配合,促进黄体形成并维持分泌孕激素,但大剂量的PRL又能使黄体溶解。PRL对人类的卵巢功能也有一定的影响,随着卵泡的发育成熟,卵泡内的PRL含量逐渐增加,并在次级留言簿包发育成为排卵前卵泡的过程中,在颗粒细胞上出现PRL受体,它是在FSH的刺激下形成的。PRL与其受体结合,可刺激LH受体生成,LH与其受体结合后,促进排卵、黄体生成及孕激素与雌激素的分泌。实验表明,小量的PRL对卵巢激素与孕激素的合成起允许作用,而大量的PRL则有抑制作用。临床上患闭经溢乳综合症的妇女,表现特征为闭经、溢乳与不孕,患者一般都存在无排卵与雌激素水平低落,而血中PRL浓度却异常增高。

⒉巨人症及肢端肥大症 巨人症和肢端肥大症由GH过度分泌而致。若起病于生长发育期表现为前者,而在成人起病则表现为后者,巨人症多可继续发展为肢端肥大症。病因大多为垂体腺瘤、癌或GH分泌细胞增生而致;也有少数系可分泌GHRH或GH的垂体外肿瘤产生的异源性GHRH或GH综合征,包括胰腺瘤、胰岛细胞癌、肠及支气管类癌等。单纯巨人症以身材异常高大、肌肉发达、性早熟为突出表现。同时存在高基础代谢率、血糖升高、糖耐量降低、尿糖等实验室检查改变。但生长至最高峰后,各器官功能逐渐出现衰老样减退。肢端肥大症者由于生长发育已停止,GH的促骨细胞增殖作用表现为骨周增长,产生肢端肥大和特殊的面部表现,及包括外周内分泌腺在内的广泛性内脏肥大。亦有高血糖、尿糖、糖耐量降低、高脂血症、高血清钙等实验室检查改变。粥样动脉硬化及心衰常为本病死因。病情发展至高峰后,亦转入同巨人症一样的衰退期。

除下丘脑外,其他部位如大脑皮层、纹状体、杏仁核、海马,以及脊髓、交感神经、胃肠、胰岛、肾、甲状腺与甲状旁腺等组织广泛存在生长抑素。在脑与胃肠又纯化出28个氨基酸组成的在GHRIH28,它是GHRIH14N端向外延伸而成。生长抑素的垂体外作用比较复杂,它在神经系统可能起递质或调质的作用;生长抑素对胃肠运动与消化道激素的分泌均有一定的抑制作用;它还抑制胰岛素、胰高血糖素、肾素、甲状旁腺激素以及降钙素的分泌。

男性在睾酮存在的条件下,PRL促进前列腺及精囊腺的生长,还可以增强LH对间质细胞的应用,使睾酮的合成增加。

㈡GH紊乱的临床生化检查

2.生长素释放激素由于下丘脑中GHRH的含量极少,致化学提取困难。1982年有人首先从一例患胰腺癌伴发肢端肥大症患者的癌组织中提取并纯化出一种44个氨基酸的肽,它在整体和离体实验均显示有促GH分泌的生物活性。1983年,从大鼠下丘脑中提纯了GHRH43,这种四十三肽对人的腺垂体也有很强有促GH分泌作用。近年用DNA重组扶得到GHRH40和GHRH44的基因,这些基因已被克隆化,并非酵母系统中传代和表达,为提供充足与兼价的GHRH开拓了可喜的前景。

PRL参与反激反应。 在应激状态下,血中PRL浓度升高,而且往往与ACTH和GH浓度的增高一出现,刺激停止数小时后才逐渐恢复到正常水平。看来,PRL可能与ACTH及GH一样,是应激反应中腺垂体分泌的三大激素之一。

⒈血清GH测定均用免疫化学法测定。一般在清晨起床前,空腹平卧安静状态下取血测定作为基础值。正常参考范围为新生儿15-40μg/L,2岁儿童平均约为4μg/L,2-4岁儿童平均约8μg/L,4岁以上儿童及成人为0-5μg/L,女性略高于男性。若测定结果远远超出正常水平,结合临床所见,有助于巨人症或肢端肥大症、以及遗传性SN生成缺陷所致的GH缺乏症诊断。但由于前述GH每日分泌主要在夜间熟睡中,呈脉冲式释放的生理性波动特点,而其半寿期又仅20min。因此若在非脉冲式释放期取样测定,GH水平再低也无多大意义。故在诊断GH缺乏症时,最好在病儿熟睡后1-1.5h取血测定。更为严格的是插入留置式取血导管后,进行24h或晚8点到次晨8点内每0.5h取血测定Gh ,了解全天或夜间GH分泌的总体情况。若测定结果为低,则还需应用下列兴奋试验证实。

产生GHRH的神经元主要分布在下丘脑弓状核及腹内侧核,它们的轴突投射到正中隆起,终止于垂体门脉初级毛细血管旁。GHRH呈脉冲式释放,从而导致腺垂体的GH分泌也呈现脉冲式。大鼠实验证明,注射GHRH抗体后,可消除血中GH浓度的脉冲式波动。一般认为,GHRH是GH分泌的经常性调节者,而GHRIH则是在应激刺激GH分泌过多时,才显著地发挥对GH分泌的抑制作用。GHRH与GHRIH相互配合,共同调节腺垂体GH的分泌。

腺垂体PRL的分泌受下丘脑PRF与PIF的双重控制,前者促进PRL分泌,而执行者则抑制其分泌。多巴胺通过下丘脑或直接对腺垂体PRL分泌有抑制作用。下丘脑的TRH能促进PRL的分泌。吸吮乳头的刺激引起传入神经冲动,经脊髓上传至下丘脑,使PRF神经元发生兴奋,PRF释放增多,促使腺垂体分泌PRL增加,这是一个典型的神经内分泌反射。

⒉动态功能试验 GH释放的兴奋试验,方法较多,常用的有以下几种:

在腺垂体生长素细胞的膜上有GHRH受体,GHRH与其受体结合后,通过增加内cAMP与Ca2+促进GH释放。

腺垂体分泌的促激素在有关章节中叙述。

⑴运动刺激试验:可合作年龄儿童空腹取血作基础对照后,剧烈运动20-30min,运动结束后20-30min取血测定。因剧烈运动及可能存在的血糖水平偏低均可刺激腺垂体释放GH,故运动后,正常者血清GH值应较基础对照值明显升高或≥10μg/L;GH缺乏症者,运动后GH水平<5μg/L。

促肾上腺皮质激素释放激素

二、神经垂体

⑵药物刺激试验:可刺激腺垂体释放GH的药物很多,目前常用的药物及方法为:①胰岛素-低血糖试验,因低血糖应激状态可刺激腺垂体释放GH、ACTH、PRL等多种激素,故在清晨空腹卧床采血作对照后,按0.1μ/kg体重静脉注射普通胰岛素后30、60、90、120及150min分别取血,测定GH水平,必要时可同时检测ACTH、PRL,以发现复合性垂体前叶功能减退;②其他药物刺激试验均是在同上抽取清晨卧床空腹血后,给予L-多巴500mg一剂口服,或可乐定4μg/kg体重一剂口服,或盐酸精氨酸0.5g/kg在30min内静脉滴注。分别在上述药物使用后30、60、90和120min取血,测定血清GH水平。正常人在使用上述刺激剂后,GH分泌峰多在60或90min出现,胰岛素可推迟到120或150min出现,峰值应比对照基础值升高5-7μg/L以上,或峰值浓度≥20μg/L。若两项以上刺激试验峰浓度均<5μg/L,则为GH缺乏症。而峰值浓度≥20μg/L,则可排除GH缺乏症,但GH受体缺陷等所致SM遗传性生成障碍者,GH基础值反可升高,并且对上述兴奋试验可有正常人样反应,此时只有通过SM测定进行鉴别。

促肾上腺皮质激素释放激素为四十一肽,其主要作用是促进腺垂体合成与释放促肾上腺皮质激素。腺垂体中存在大分子的促阿片-黑素细胞皮质素原(pro-opiomelanocortin,POMC),简称阿黑皮素原。在CRHA作用下经酶分解了ACTH、溶脂激素(lipotropin,β-LPH)和少量的β-内啡肽。静脉注射CRH5-20min后,血中ACTH浓度增加5-20倍。

神经垂体不含腺体细胞,不能合成激素。所谓的神经垂体激素是指在下丘脑视上核、室旁核产生而贮存于神经垂体的升压素与催产素,在适宜的刺激作用下,这两种激素由神经垂体释放进入血液循环。

⒊GH分泌的抑制试验对于多次测定基础GH值约>10μg/L的疑为巨人症或肢端肥大症者,应考虑进一步作高血糖抑制GH释放试验。即按上述方法抽取空腹基础静脉血,口服含100g葡萄糖的浓糖水后,分别在30、60、90和120min取血,测定各血清GH水平。正常人服用葡萄糖后血清GH最低应降至2μg/L以下,或在基础对照水平50%以下。垂体腺瘤性或异源性GH所致巨人症或肢端肥大症者,因呈“自主性”GH分泌,不会被明显抑制,最低浓度>5μg/L,或在基础对照水平50%以上。但本试验可有假阴性出现,特别在治疗可能出现的高血压、高血糖,使用了可乐定、α-甲基多巴等中枢α2肾上腺素受体激动剂或降血糖药者,应注意避免,最好停用上述药物一周以上再行本试验。

分泌CRH的神经元主要分布在下丘脑室旁核,其轴突多投射到正中隆起。在下丘脑以外部位,如杏仁核、海马、中脑,以及松果体、胃肠、胰腺、肾上腺、胎盘等处组织中,均发现有CRH存在。下丘脑CRH以脉冲式释放,并呈现昼夜周期节律,其释放量在6-8点钟达高峰,在0点最低。这与ACTH及皮质醇的分泌节律同步。机体遇到的应激刺激,如低血溏、失血、剧痛以及精神紧张等,作用于神经系统不同部位,最后将信息汇集于下丘脑CRH神经元,然后通过CRH引起垂体-肾上腺皮质系统反应。

升压素与催产素(oxytocin,OXT)在下丘脑的视上核与室旁核均可产生,但前者主要在视上核产生,而后者主要在室旁核产生。它们的化学结构都是九肽,催产素与升压素只是第3位与第8位的氨基酸残基有所不同。人升压素的第8位氨基酸为精氨酸,故称为精氨酸升压不比(argininevasopressin,AVP)。这两种激素已能人工合成。

⒋SM-C及SM结合蛋白测定前面已介绍GH的促生长作用等,均需通过SM介导。SM为一类多肽物质,现已分离出A、B、C三亚型。其中SM-C为中性肽,血浆中SM-C几乎均为GH作用于肝细胞膜受体后,诱导肝细胞合成释放的。由于SM-C的血浆浓度不随GH分泌的脉冲式波动而变动,前述各种刺激或抑制GH释放的因素,均不能在短时内引起SM-C的浓度改变,因此其水平较稳定。单次取样测定即可了解较长一段时间的GH功能状况。再加之其半寿期长,血浆浓度高,易于检测。现在推荐以免疫化学法检测单次血样中SM-C浓度,作为判断GH功能状况的简便而可靠的筛选方法。血清SM-C正常值参考范围为:青春期前儿童0.1-2.8u/ml,青春期少年0.9-5.9u/ml,成人男性0.3-1.9u/ml,女性0.5-2.2u/ml。任何GH缺乏症,包括高GH水平的遗传性GH受体缺陷性者,SM-C均低于同龄正常水平的下限;巨人症及肢端肥大症者则远远高于正常水平。但恶病质、严重营养不良及严重肝病者,SM-C可降低;青春期少年有时可超出正常值上限。

CRH与腺垂体促肾上腺皮质激素细胞的膜上CRH受体结合,通过增加细胞内cAMP与Ca2+促进ACTH的释放。

图 11-7 催产素与升压素的化学结构

由于血浆中SM几乎均与高亲和力的特异结合蛋白SMBP结合,亦有主张检测SMBP间接反映GH功能者,但尚未成熟。

催乳素释放抑制因子与催乳素释放因子

实验证明,升压素与催产素是在视上核和室旁核神经元的核蛋白体上先形成激素有前身物质,再裂解成神经垂体激素的,并与同时合成的神经垂体激素运载蛋白形成复合物,包装于囊泡中,呈小颗粒状。在轴突内,囊泡以每天2-3mm的速度运送至神经垂体。在适宜刺激的作用下,视上核或室旁核发生兴奋,神经冲动将沿着下丘脑-垂体束传导至神经垂体中的神经末梢,使其发生去极化,导致Ca2+内流进入末梢内,促进末梢的分泌囊泡经出泡作用而将神经垂体激素与其运载蛋白一并释放进入血液。

四、催乳素瘤

下丘脑对腺垂体催乳素的分泌有抑制和促进两种作用,但平时以抑制作用为主。首先在哺乳动物下丘脑提取液中,发现一种可抑制腺垂体释放PRL的物质,称为催乳素释放抑制因子。随后,又在下丘脑提取液中发现还有一咱能促进腺垂体释放PRL的因子,称为催乳素释放因子。将下丘脑提取液中的TRH分离出去,仍具有PRF活性,说明下丘脑提取液中PRF活性不是来自TRH。PIF与PRF的化学结构尚不清楚,由于多巴肽可直接抑制腺垂体PRL分泌,注射多巴胺可使正常人或高催乳素血症患者血中的PRL明显下降,而且在下丘脑和垂体存在的多巴胺,因此有人进出多巴胺可能就是PIF的观点。

神经垂体激素运载蛋白有两种:一种与催产素结合释放入血液的,称为运载蛋白I,由92个氨基酸组成;另一种与升压素结合的称为运载蛋白Ⅱ,由97个氨基酸组成,烟碱可使血浆中运载蛋白Ⅱ和升压素浓度同时升高,而雌激素可使血浆中运载蛋白I含量增加,而催产素浓度并不随之增加。

催乳素瘤为功能性垂体腺瘤中最常见者,好发于女性,多为微小腺瘤,临床表现为泌乳、闭经、多毛、痤疮及不育等。男性则往往为大腺瘤,临床以性功能减退、阳萎、不育及垂体压迫症状为主,偶见泌乳。临床生化检查可见血清PRL极度升高。正常人清晨血清基础值男性<20μg/L,非妊娠及哺乳期女性即便在月经周期的黄体期亦<40μg/L。不论男女,若血清PRL基础值>200μg/L,应高度怀疑本病,>300μg/L则可确诊。对于PRL水平在100-300μg/L的高催乳素状态者,可以TRH、氯丙嗪或灭吐灵兴奋试验协助鉴别。正常人及功能性高催乳素血症者,上述兴奋试验可使血清PRL较基础对照明显升高,而催乳素瘤者因呈“自主性”高分泌,故反应低下或无,即便有弱反应也峰值推迟。

促黑素细胞激素释放因子与抑制因

有资料表明,神经垂体激素不仅存在于下丘脑-垂体束系统内,而且在下丘脑正中隆起与第三脑室附近的神经元轴突中也有神经垂体激素。在大鼠和猴的垂体门脉血液中,检测出大量的升压素,其浓度远远主于外周血液中的浓度,而且注射大量的升压素能引起腺垂体ACTH分泌增加,提示神经垂体激素可能影响垂体的分泌活动。

促黑素细胞激素释放因子(melanophore-stimulatinghormone release-inhibiting factor,MIF)可能是催产素裂解出来的两种小分子肽。MRF促进MSH的释放,而MIF则抑制MSH的释放。

升压素

二、调节下丘脑肽能神经元活动的递质

血浆中升压素浓度为1.0-1.5ng/L,它在血浆中的半衰期仅为6-10mim。升压素的生理浓度很低,几乎没有收缩血管而致血压升高的作用,对正常血压调节没有重要性,但在失血情况下由于升压素释放较多,对维持血压有一定的作用。但是,升压素的抗利尿作用却十分明显,因此称为抗利尿激素较为适宜。

下丘脑能神经元与来自其他部位的神经纤维有广泛的突触联系,其神经递质比较复杂,可分为两大类:一类递质是肽类物质,如脑啡肽、β-内啡肽、神经降压素、P物质、血管活性肠肽及胆囊收缩素等;另一类递质是单胺类物质,主要有多巴胺、去甲肾上腺素与 5-羟色胺。

关于抗利尿激素的作用与分泌的调节,在第四章和第八章已有详细叙述。

组织化学研究表明,三种单受类递质的浓度,以下丘脑“促垂体区”正中隆起附近最高。单胺能神经元可直接与释放下丘脑调节肽的肽能神经元发生突触联系,也可以通过多突触发生联系。单胺能神经元通过释放单胺类递质,调节肽能神经元的活动。下丘脑单受能神经元的活动不断受中枢神经系统其他部位的影响,所以它们对下丘脑调节肽分泌的调节作用比较复杂,现将一些研究结果列于表11-2。

催产素

表11-2 单胺类递质对几种下丘脑调节肽和相关激素分泌的影响

催产素具有促进乳汁排出一刺激子宫收缩的作用。

TRHGnRH(LH、FSH)GHRHCRHPRFNE↑↑↑↓↓DA↓{4}↓↑↓↓5-HT↓↓↑↑↑

1.对乳腺的作用哺乳期乳腺不断分泌乳汁,贮存于腺泡中,当腺泡周围具有收缩性的肌上皮细胞时,腺泡压力增高,使乳汁从腺泡经输乳管由乳头射出。射乳是一典型的神经内分泌反射。乳头含有丰富的感觉神经末梢,吸吮乳头的感觉信息经传入神经传至下丘脑,使分泌催产素的神经元发生兴奋,神经冲动经下丘脑-垂体束传送到神经垂体,使贮存的催产素释放入血,并作用于乳腺中的肌上皮细胞使之产生收缩,引起乳汁排出,在射乳反射过程,血中抗利尿激素浓度毫无变化。在射乳反射的基础上,很容易建立条件反射,如母亲见到婴儿或听到其哭声均可引起条件反向性射乳。催产素除引起乳汁排出外,还有维持哺乳期乳腺不致萎缩的作用。

↑增加分泌 ↓减少分泌 不变

在射乳反射中,催乳素与催产素的分泌一同增加,而GnRH的释放减少。催乳素分泌增多促使GnRH分泌,对下一次射乳有利。GnRH释放减少引起腺垂体促性腺激素分泌减低,可导致哺乳期月经暂停。GnRH释放减少可能由于吸吮乳头刺激引起下丘脑多巴胺神经元兴奋,释放多巴胺,多巴胺可抑制GnRH的释放;也可能与下丘脑的β-内啡肽有关。它既可促进催乳素分泌,又可抑制GnRH的释放。

近年来的研究表明,阿片肽对下丘脑调节肽的释放有明显的影响。例如,给人注射脑啡肽或β-内啡肽可抑制CRH的释放,从布使ACTH分泌减少,而纳洛酮则有促进CRH释放的作用;注射脑啡肽或β-内啡肽可刺激下丘脑释放TRH和GHRH,使腺垂体分泌TSH与GH增加,而对下丘脑的GnRH释放则明显的抑制作用。

2.以子宫的作用催产素促进子宫肌收缩,但此种信息处理民子宫的功能状态有关。催产素对非孕子宫的作用较弱,而对妊娠子宫的作用较强,雌激素能增加子宫对催产素的敏感性,而孕激素则相反,催产素可使细胞外Ca2+进入子宫平滑肌细胞内,提高肌细胞内的Ca2+浓度,可能通过钙调蛋白的作用,并在蛋白激酶的参与下,诱发肌细胞收缩。研究表现,催产素虽然刺激子宫收缩,但它并不是发动分娩子宫进一步收缩。

由于催产素与抗利尿激素的化学结构相似,它们的生理作用有一定程度的交叉,例如,催产素对犬的抗利尿作用相当于抗利尿激素的1/200,而抗利尿激素对大鼠离体子宫的收缩作用为催产素的1/500左右。

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